Меню
Меню

Анемия при злокачественных опухолях легких

Анемия при злокачественных опухолях легких

Анемия нередко осложняет течение различных новообразований. До 40 % больных со злокачественными лимфомами и более половины больных с множественной миеломой уже к моменту постановки диагноза имеют выраженную анемизацию. У 1/4 больных с миеломой содержание гемоглобина не превышает 80 г/л, а количество больных с анемией среди больных с лимфомами по окончании лечения увеличивается до 70 %. Считается, что эта проблема менее значима при солидных опухолях.

Тем не менее анализ данных донорских регистров США свидетельствует, что до 50— 60 % больных с опухолями гинекологической сферы, мочеполовых органов и легкого получали заместительные гемотрансфузии в период проведения химиотерапии.

Более половины из 7000 больных с анемией, включенных в контролируемые популяционные исследования по применению эритропоэтина у больных с неоплазиями, имели солидные опухоли.

В 2001 г. проведено проспективное изучение частоты анемии у больных с опухолевыми заболеваниями в Европе (ECAS). Содержание гемоглобина было сниженным у 31 % первичных больных, не получавших лечения, и у 42 % больных, которым проводили химио- или радиотерапию.

Если у больных не было анемии на момент постановки диагноза, то в большинстве случаев (62 %) она развивалась в процессе лечения. Анемия возникала у 63 % больных, получавших химиотерапию (у 75 % после режимов, содержащих препараты платины, и у 54 % после прочих), у 42 % больных после сочетанного применения химио- и радиотерапии и у 20 % больных только после лучевого воздействия. Лишь 40 % больных с анемией, выявленной исходно или на протяжении лечения, получали заместительные гемотрансфузии или эритропоэтин.

Патогенез анемий при опухолях

При опухолевых заболеваниях патогенез анемии многообразен. Основные причины — кровотечение, дефицит витаминов и железа, аутоиммунный гемолиз, метастазирование в костный мозг, токсичность цитостатиков и др. Анемия нередко развивается у больных, не имеющих для этого видимых причин.

Такая «не спровоцированная» анемия может определяться гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО и ИФН-у) при опухолевых заболеваниях. Повышение концентрации этих соединений обычно наблюдается при заболеваниях, сопровождающихся хроническим воспалением, например при ревматоидном артрите, и также сопровождается анемизацией. Возникающая при этом анемия называется анемией опухолевого или хронического заболевания.

Отрицательное влияние анемии на качество жизни

При исследовании качества жизни больных с опухолевыми заболеваниями слабость выделена как одна из наиболее распространенных жалоб. В частности, слабость осложняет проведение химиотерапии у 76 % больных, тошнота — у 54 % и боль у 24 % больных. В генезе слабости могут играть роль такие факторы, как нарушение нейромышечной проводимости, повышение уровня метаболизма белков, снижение питания и аффективные расстройства (депрессия). В то же время при многовариантном статистическом анализе одним из самых значимых независимых прогностических факторов слабости была анемия. Современные данные свидетельствуют о появлении слабости, снижающей показатели качества жизни, при содержании гемоглобина менее 120 г/л. В контролируемых исследованиях по лечению анемии максимальное снижение слабости и прирост показателей качества жизни наблюдались при повышении содержания гемоглобина до 120 г/л.

Слабость, снижение физической и социальной активности часто недооцениваются врачами, которые не склонны считать эти проблемы важными по сравнению с болью, рвотой или инфекцией. В современных работах по выявлению значимости основных жалоб больных с опухолевыми заболеваниями слабость и социальная дезадаптация занимают лидирующее место. В одном из исследований на вопрос, что следует лечить в первую очередь: слабость или боль, большинство больных выбрали слабость. На тот же самый вопрос 95 % врачей ответили противоположным образом.

Снижение эффективности противоопухолевого лечения при анемии

Анемия и как следствие тканевая гипоксия могут сказаться на эффективности лекарственного и лучевого противоопухолевого лечения. Противоопухолевый эффект радиации связан с образованием свободных радикалов, которые взаимодействуют с основаниями ДНК в присутствии молекулярного кислорода, что останавливает клеточную пролиферацию и вызывает гибель клеток. Недостаток кислорода замедляет этот процесс. В клетке, находящейся в состоянии гипоксии, свободные радикалы не фиксируются к ДНК и мембранам и, таким образом, смерть клетки может не наступить. Впервые снижение эффекта облучения при гипоксии описал врач из Вены Готвальд Шварц в 1909 г.. Он обратил внимание на то, что при наложении на кожу радиоактивной пластины лучевая реакция непосредственно под ней значительно снижена.

Исследователь объяснил свое наблюдение тем, что сдавление сосудов под тяжестью радиоаппликатора вызывает анемизацию подлежащей области и снижает эффект облучения. В последующем эта гипотеза была подтверждена в эксперименте с облучением культур бактерий, находящихся в гипоксическом состоянии, и в клинических наблюдениях. Так, в исследовании D. М. Brizel непосредственная эффективность радиотерапии и долговременная выживаемость больных с опухолями головы и шеи были в 2 раза ниже при напряжении кислорода в опухоли менее 10 мм рт. ст.. Было отмечено, что гипоксическое состояние опухоли коррелировало с содержанием гемоглобина в крови. В других исследованиях показано, что ткани опухоли находятся в более гипоксическом состоянии, чем окружающие нормальные ткани.

Обычно гипоксия опухоли возникает в тот момент, когда ее рост превышает способность локальной микрососудистой сети доставлять достаточное количество кислорода к опухолевым клеткам.

Оксигенация опухоли в основном определяется объемом кровотока, степенью развитости микроциркуляции и содержанием гемоглобина; таким образом, снижение количества гемоглобина крови может ухудшить оксигенацию опухоли.

Изучали влияние собственно анемии на чувствительность опухоли к радиотерапии. В одном из ретроспективных исследований прослежена долговременная выживаемость 889 больных с чешуйчато-клеточным раком головы и шеи, получавших радиотерапию. Пятилетняя выживаемость мужчин с содержанием гемоглобина более 130 г/л и женщин более 120 г/л составила 58,2 %, что контрастировало с уровнем этого показателя (28,4 %) для больных, у которых содержание гемоглобина оказалось ниже.

На модели фибросаркомы у мышей на опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипо- и нормоксии, воздействовали различными цитотоксичными препаратами. Оказалось, что клетки, находящиеся в состоянии гипоксии, были в 2—6 раз более резистентными к таким цитостатикам, как циклофосфамид, кармустин (BCNU), карбоплатин и мелфалан, чем опухолевые клетки, находящиеся в состоянии нормальной оксигенации. Клиническая значимость этих наблюдений неясна, однако данные, полученные в последние годы у больных раком шейки матки, подтверждают концепцию о способности гипоксии индуцировать селекцию клеток, резистентных к апоптозу, и то, что данный механизм определяет злокачественную прогрессию опухоли.

источник

Анемия при онкологических заболеваниях

С.В. МОИСЕЕВ
Кафедра терапии и профболезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва

Анемия часто встречается при злокачественных заболеваниях, в частности у большинства пациентов, получающих химиотерапию. В статье обсуждаются причины анемии у онкологических больных и методы ее лечения, в том числе трансфузии эритроцитарной массы, стимуляторы эритропоэза и внутривенные препараты железа.

Ключевые слова: злокачественные опухоли, анемия, гемотрансфузии, стимуляторы эритропоэза, препараты железа.

Anaemia in oncology diseases

S.V. MOISEYEV
Department of Therapy and Occupational Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Department of Internal Medicine, Faculty of Fundamental Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University

Anemia is common in malignant diseases, particularly in most patients receiving chemotherapy. The paper discusses the causes of anemia in cancer patients, its treatments, including packed red blood cell transfusion, erythropoietic stimulants, and intravenous iron preparations.

Key words: malignant tumors, anemia, hemotransfusion, erythropoietic stimulants, iron preparations.

Анемия (снижение уровня гемоглобина 1 /3 больных злокачественными опухолями [1], а у пациентов, получающих химиотерапию, ее частота достигает 90% [2]. Эпидемиологию анемии в онкологической практике изучали в крупном многоцентровом исследовании ECAS более чем у 15 000 больных со злокачественными опухолями [3]. Частота анемии в начале исследования составила 39,3%, а во время 6-месячного наблюдения она увеличилась до 67,0%. Частота среднетяжелой и тяжелой анемии ( 100 fL), нормоцитарная (80-100 fL).

Основными причинами микроцитарной анемии являются дефицит железа и анемия хронических заболеваний. Макроцитарная анемия (в большинстве случаев мегалобластная) обусловлена дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты. Нормоцитарная анемия развивается при кровопотере, гемолизе, недостаточности костного мозга, хронических заболеваниях и почечной недостаточности. На следующем этапе дифференциальной диагностики рассчитывают ретикулоцитарный индекс (РИ) по формуле:

РИ = число ретикулоцитов (%) х Ht / 45%,

где Ht — гематокрит, 45% — нормальное значение гематокрита.

В норме РИ составляет 1,0-2,0. Низкое значение индекса свидетельствует о снижении образования эритроцитов, которое может быть следствием дефицита железа, витамина В12 или фолиевой кислоты, аплазии костного мозга или дисфункции костного мозга, в том числе связанной с химиотерапией. Высокий РИ соответствует нормальному или повышенному образованию эритроцитов в костном мозге, которое характерно для кровопотери или гемолитической анемии.

Лечение анемии при опухолях

Основными методами лечения анемии при онкологических заболеваниях, в том числе связанной с химиотерапией, являются трансфузии эритроцитной массы и введение препаратов эритропоэтина, стимулирующих эритропоэз. Последние необходимо сочетать с применением внутривенных препаратов железа с целью устранения функционального дефицита железа (см. ниже). При абсолютной недостаточности железа возможно введение только препаратов железа. В эпидемиологическом исследовании ECAS, проводившемся в европейских странах, лечение анемии, связанной со злокачественными опухолями, проводилось всего у 39% больных [3]. Чаще всего с лечебной целью применяли препараты эритропоэтина (44%) ± препараты железы или проводили трансфузии эритроцитной массы (38%), несколько реже назначали только препараты железа (17%). Средний уровень гемоглобина, при котором врачи начинали терапию, составлял около 10 г/дл.

Читайте также:  Анемия и аллергия на железо

Трансфузии эритроцитной массы

Основное преимущество трансфузии аллогенной эритроцитной массы перед другими методами лечения анемии — быстрое увеличение уровня гемоглобина и гематокрита. Введение одной единицы эритроцитной массы (300 мл) вызывает увеличение уровня гемоглобина в среднем на 1 г/дл или гематокрита на 3% [6, 7]. Однако трансфузия эритроцитной массы дает кратковременный эффект и при хронической анемии не может рассматриваться как альтернатива другим методам лечения. Важное значение для оценки целесообразности гемотрансфузии имеет степень снижения уровня гемоглобина. Так, в руководстве EORTC указано, что трансфузия эритроцитной массы обоснована при снижении уровня гемоглобина 10 г/дл, получающих химиотерапию, возможно лечение стимуляторами эритропоэза с целью увеличения уровня гемоглобина на 2 г/дл и профилактики дальнейшего его снижения.

  • Пациентам, не получающим химиотерапию, лечение стимуляторами эритропоэза не показано, а увеличение уровня гемоглобина до 12-14 г/дл при применении этих препаратов может сопровождаться увеличением риска смерти.
  • Если целью химиотерапии является излечение, применять стимуляторы эритропоэза следует осторожно.
  • При лечении стимуляторами эритропоэза целесообразно выполнять следующие практические рекомендации [22]. Если уровень гемоглобина через 4 нед после начала лечения увеличится, по крайней мере, на 1 г/дл, то можно не менять дозу эритропоэтина или снизить ее на 25-50%. При менее значительном увеличении уровня гемоглобина дозу препарата увеличивают. Увеличение уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл через 4 нед или более 12 г/дл служит показанием к снижению дозы эритропоэтина на 25-50%. Если же уровень гемоглобина превысит 13 г/дл, то эритропоэтин на время отменяют, пока уровень гемоглобина не снизится до 12 г/дл. Затем лечение стимулятором эритропоэза возобновляют в меньшей дозе (на 25%). После завершения химиотерапии стимуляторы эритропоэза следует отменить.

    Препараты железа

    По данным M. Aapro [23], частота дефицита железа у онкологических больных составляет от 32 до 60%, при этом у большинства из них выявляется анемия [23]. Частота дефицита железа была выше всего (60%) у пациентов с колоректальным раком, что, вероятно, отражало более высокую частоту хронической кровопотери у таких пациентов [24]. В исследовании H. Ludwig [25] было показано, что дефицит железа не только приводит к развитию анемии, но и сам (т.е. без анемии) может ассоциироваться с ухудшением общесоматического статуса по ВОЗ. В дополнительных исследованиях [26, 27] у пациентов с хронической сердечной недостаточностью восполнение дефицита железа приводило к значительному увеличению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни независимо от наличия анемии. Причинами дефицита железа у онкологических больных могут быть не только кровопотеря или нарушение поступления железа при анорексии или после хирургического лечения опухолей желудочно-кишечного тракта, но и другие факторы, прежде всего увеличение секреции гепцидина — гормона, который образуется в печени, взаимодействует с ферропортином (белком, осуществляющим транспорт железа) и подавляет всасывание железа в кишечнике и его высвобождение из депо и макрофагов [28]. Повышение уровня гепцидина, отмечающееся при воспалении, считают основной причиной анемии хронических заболеваний. Дефицит железа может быть не только абсолютным, но и функциональным. Последний возникает в том случае, когда адекватное или даже повышенное общее содержание железа в организме оказывается недостаточным при увеличении потребности в нем костного мозга на фоне стимуляции эритропоэза под действием эритропоэтина. Пролиферирующим эритробластам необходимо все большее количество железа, что приводит к истощению лабильного пула железа и снижению сывороточного уровня ферритина. Для мобилизации и растворения железа, хранящегося в виде гемосидерина, требуется определенное время. В результате уменьшается количество поступающего в костный мозг железа, что приводит к развитию его функционального дефицита [19].

    Заподозрить железодефицитную анемию позволяют следующие показатели [29]: низкий цветовой показатель, снижение среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН)

    Список использованной литературы

    источник

    Анемия при раке

    Анемия – патологическое состояние, при котором в крови снижается концентрация гемоглобина и/или эритроцитов. Анемия редко встречается как самостоятельно заболевание, чаще является признаком различных патологий. Нередко такое состояние выявляется у онкологических больных, особенно во время прохождения лечения, негативно влияющего на функционирование кровеносной системы.

    Содержание

    Может ли анемия быть симптомом рака

    После стремительного снижения веса анемия считается главным признаком раковых заболеваний. Опытный онколог по уровню гемоглобина и внешним признакам анемии может заподозрить наличии злокачественных новообразований и направить пациента на обследование.

    Снижение уровня гемоглобина выявляется у 40-50% пациентов к моменту постановки диагноза. У остальной части онкологических больных анемия развивается после облучения или прохождения химиотерапии.

    Быстрее всего анемия развивается при раке органов пищеварения, лейкемии и лимфоме. Если обнаруживается значительное и беспричинное снижение уровня гемоглобина, врачи назначают комплексное обследование пациента, в которое включают ФГДС, колоноскопию и скрининговые анализы крови и исследование кала на скрытую кровь.

    Если рак протекает скрыто и больной еще не знает о своем диагнозе, он ощущает только легкую усталость, сонливость и периодические головокружения. Большинство пациентов не обращают внимания на такое состояние, списывая его на переутомление. С прогрессированием опухоли появляется настолько сильная слабость, что даже нагрузка приводит к учащенному сердцебиению и отдышке.

    Связь анемии и рака

    Злокачественная опухоль и анемия тесно связаны между собой. На ранних стадиях анемия возникает из-за развития раковой анорексии, характеризующейся снижением или полным отсутствием аппетита, тошнотой и рвотой. В организм не поступает достаточно элементов, участвующих в процессах кроветворения, развивается анемия. На ее фоне все органы и ткани начитают испытывать гипоксию, что еще сильнее влияет на прогрессирование злокачественного процесса.

    По теме

    Что такое онкоосмотр

    При раке развивается хроническая анемия на фоне влияния злокачественного процесса на иммунную систему. В результате в крови увеличивается концентрация интерлейкинов и фактора некроза опухоли. В комплексе эти процессы нарушают обмен железа, уменьшают продолжительность жизни эритроцитов и негативно влияют на функции кроветворения.

    Нормально, если анемия при раке развивается после операции по удалению злокачественной опухоли. Послеоперационные кровопотери обычно умеренны и уровень гемоглобина приходит в норму через 2-3 недели, если не возникло осложнений. При тяжелых формах опухоли и обширных кровотечениях в ранний послеоперационный период назначают препараты железа, чтобы предотвратить состояние.

    Хроническая анемия развивается после лучевой терапии у 70-80% онкобольных. Вероятность нарушения синтеза эритроцитов напрямую зависит от площади облучения. Лучевая терапия негативно влияет на функции костного мозга, в результате синтезируются эритроциты неправильной формы, которые имеют более низкую продолжительность жизни, чем здоровые красные клетки.

    Так же установлена прямая связь между концентрацией гемоглобина и эффективностью противоопухолевого лечения. Пациенты с нормальным уровнем гемоглобина лучше переносят химиотерапию и у них реже возникают рецидивы. Если после приема противоопухолевых препаратов резко падает гемоглобин, вероятность развития рецидива и стремительного прогрессирования заболевания увеличивается в два раза.

    Как избавиться от анемии онкологическим больным

    Схема лечения анемических состояний у пациентов с опухолями подбирается в индивидуальном порядке. При назначении препаратов лечащий врач учитывает показатели крови больного, тяжесть анемии, стадию рака и вероятность развития осложнений, которые могут возникнуть на фоне лечения.

    Трансфузия эритроцитарной массы

    Переливание эритроцитарной массы — самый быстрый метод повышения уровня гемоглобина. Но без устранения причин патологического состояния трансфузия дает лишь временный эффект, поэтому назначается строго по показаниям.

    источник

    Анемия и способы ее коррекции у онкологических больных

    Л.Г.Бабичева, И.В.Поддубная
    Кафедра онкологии ГОУ ДПО РМАПО, Москва

    Одним из частых симптомов, сопровождающих течение злокачественных новообразований, является анемия, которая определяется как снижение концентрации гемоглобина, числа эритроцитов или уровня гематокрита в единице объема крови.

    Анемия может развиваться как самостоятельно, в результате развития онкологического процесса, так и под воздействием химио- и лучевой терапии. Классификация ВОЗ по степени выраженности выделяет легкую, умеренную, выраженную и угрожающую жизни анемии, совпадающими в цифровом выражении с градацией Национального института рака США (см. таблицу). Нормальным уровнем гемоглобина принято считать 12 г/дл у женщин и 13 г/дл у мужчин.

    Классификация анемии

    Выраженность анемии ВОЗ, Hb г/дл NCI, Нb г/дл
    Норма 11 Норма
    Легкая 9,5-10,9 10,0 — норма
    Умеренная 8,0-9,4 8,0-10,0
    Выраженная 6,5-7,9 6,5-7,9
    Угрожающая жизни *National Cancer Institute

    По данным, полученным в результате полугодового наблюдения более чем за 15 тыс. больных с разными новообразованиями в Европе в 2001 г. (European Cancer Anaemia Survey — ECAS), анемия осложняла течение опухоли у 39% пациентов. В 35% случаев она присутствовала уже при постановке диагноза, у 48% больных со стабилизацией и рецидивом заболевания и в 1/3 (31%) случаев — у больных в ремиссии [18].

    В этом же исследовании ECAS продемонстрировано, что частота анемии на фоне лучевой терапии составляет 28% по сравнению с 50% у пациентов, получающих химиотерапию — ХТ (причем в 77% этих случаев лечение включало препараты платины) [17].

    Частота анемии выше у пациенток с опухолями женской репродуктивной системы и составляет 81%, на 2-м месте — рак легкого (77%), далее следуют лимфопролиферативные опухоли, частота анемии при которых составляет 73%, 4 и 5-е места делят рак молочной железы и опухоли желудочно-кишечного тракта (62 и 61% соответственно), при опухолях головы и шеи и урогенитального тракта анемия присутствует с одинаковой частотой — в 51% случаев [18].

    Существует много причин возникновения анемии у онкологических больных: нарушение метаболизма железа, кровопотеря, опухолевая инфильтрация костного мозга, гемолиз, недостаток питательных веществ, нарушение функции почек. Однако при злокачественном процессе, так же как и при ревматоидном артрите и ряде хронических инфекционных заболеваний, помимо анемии, вызванной перечисленными причинами, развивается анемия хронического заболевания.

    Синдром анемии хронического заболевания возникает в результате активации иммунной системы опухолевым процессом, что приводит к увеличению концентрации фактора некроза опухоли, интерферона G и интерлейкина-1 в крови и тканях. Цитокины нарушают обмен железа, подавляют процесс дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда и негативно влияют на выработку эритропоэтина — ключевого гормона эритропоэза. Кроме того, медиаторы воспаления повинны и в сокращении времени жизни эритроцита со 120 до 90-60 сут.

    Снижение гемоглобина и как следствие гипоксия являются факторами риска развития рецидива опухоли. Гипоксия активирует ангиогенез, пролиферацию опухолевых клеток, что приводит к усилению агрессивности опухоли, метастазированию, резистентности к ХТ, прогрессированию опухолевого процесса и отрицательно влияет на выживаемость больных.

    I.Moullet и соавт. в 1998 г. показали, что при неходжкинских лимфомах анемия является неблагоприятным прогностическим фактором как для непосредственных результатов лечения, так и для выживаемости [отмечено сокращение времени до прогрессирования (ВДП) заболевания и общей выживаемости — ОВ: p=0,0048 и p=0,0001 соответственно; рис. 1) [19].


    Рис. 1. Выживаемость больных НХЛ в зависимости от наличия анемии.

    По данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, у 136 больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой 2-летняя ОВ статистически значимо снижается с 50% при уровне гемоглобина более 10 г/дл до 20% при уровне гемоглобина менее 10 г/дл (рис. 2).


    Рис. 2. Выживаемость больных ДККЛ в зависимости от наличия анемии.

    Аналогичные результаты получены в исследовании L.Lee, включившем 134 больных раком головы и шеи, получавших неоадъювантную ХТ, а затем стандартную лучевую терапию.

    Быстрый рост опухоли способствует гипоксии вследствие несоответствия ее массы и сосудистой сети. В свою очередь гипоксия способствует активации генов семейства HIF-1, экспрессия которых увеличивает выработку эндотелиального фактора роста (VEGF), что вызывает увеличение ангиогенеза и дальнейший рост опухоли.

    В одном из проспективных исследований изучали влияние степени гипоксии ткани рака головы и шеи на эффективность радиотерапии и долговременную выживаемость. Результаты показали, что гипоксия опухоли почти в 2 раза снижает возможность достижения полной регрессии и длительной выживаемости.

    У 89 пациенток, страдающих раком шейки матки, был определен уровень насыщения опухолевой ткани кислородом до проведения лучевой терапии. Оказалось, что ОВ статистически значимо ниже у пациенток с гипоксичными новообразованиями (рис. 3) [14].


    Рис. 3. Выживаемость больных раком шейки матки в зависимости от насыщения опухоли кислородом.

    Наиболее распространенным методом коррекции анемии до последнего времени являлись трансфузии донорской эритроцитной массы. Несомненно, они незаменимы при угрожающих жизни состояниях: острой кровопотере, глубокой анемии. Однако анемия злокачественного процесса, как правило, носит хронический характер, а частые гемотрансфузии существенно увеличивают риск возникновения побочных эффектов.

    В инициативную группу Великобритании и Ирландии по проблемам риска, связанного с переливанием крови, за 2-летний период поступили сообщения о 366 серьезных осложнениях, более половины из которых связаны с переливанием некорректных компонентов крови (рис. 4) [24].


    Рис. 4. Осложнения, связанные с гемотрансфузиями.

    Новый этап в лечении анемии злокачественных новообразований начался с появлением рекомбинантного человеческого эритропоэтина, который был открыт первым из гемопоэтических факторов роста. В 1953 г. A.Erslev идентифицировал эритропоэтин как гормон, контролирующий уровень гемоглобина. В начале 1970-х годов было показано, что он вызывает рост эритроидных колоний in vitro. У взрослых эритропоэтин синтезируется в основном в интерстициальных клетках коркового и мозгового слоя почек, а затем переносится с током крови в орган-мишень — костный мозг, где взаимодействует с рецепторами эритроидных клеток-предшественников. Взаимодействие данного цитокина со специфическим рецептором колониеобразующей эритроидной единицы стимулирует антиапоптотическое действие, пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток эритроидной направленности. В конечном счете он вызывает увеличение продукции эритроцитов костным мозгом. После кислородного насыщения происходит инактивация гена эритропоэтина, который расположен на хромосоме 7. Его продукция прекращается до тех пор, пока вновь не поступит сигнал о гипоксии, указывающий на снижение эритроцитарной массы ниже нормы. Технологическая история эпоэтинов — это прежде всего способ получения рекомбинантной клеточной линии, используемой для синтеза эритропоэтина. В случае эпоэтина-α (разработка американской компании Amgen, торговое наименование препарата Epogen) для получения рекомбинантной клеточной линии использовали полноразмерный хромосомный ген эритропоэтина, который был интегрирован в хромосомы клеточной линии СНО (линия перевиваемых клеток яичника китайского хомяка). Получаемый затем на основе этой клеточной линии рекомбинантный эритропоэтин впоследствии получил непатентованное название эпоэтин-α.

    Результаты первого рандомизированного исследования, опубликованные D.Henry, R.Abhels в 1994 г., продемонстрировали эффективность рекомбинантного человеческого эритропоэтина в отношении анемии у онкологических больных, получающих ХТ [12]. В последующем результаты еще трех крупных открытых нерандомизированных исследований подтвердили, что применение эритропоэтинов приводит к повышению уровня гемоглобина, снижению потребности в гемотрансфузиях и улучшению качества жизни больных даже при неэффективной ХТ 9.

    К настоящему времени эритропоэтины уже стали важным компонентом лечения анемии, но все же вопросы остаются. Например, в 1/3 случаев анемии, вызванной ХТ, не удается добиться ответа на лечение эритропоэтином, а у остальных ответ на лечение может проявиться через несколько недель. При анемии, вызванной онкологическим заболеванием, внутривенное (но не пероральное) применение препаратов железа улучшает ответ на применение эритропоэтинов. Вопрос о влиянии эритропоэтинов на показатели выживаемости также остается открытым, поскольку проведенные исследования дали противоречивые результаты. При этом приводились данные лабораторных и ретроспективных клинических исследований о том, что наличие анемии может стимулировать ангиогенез, увеличивать злокачественный потенциал опухоли, снижать чувствительность опухоли к цитостатикам. Этот факт косвенно подтверждает, что анемия является неблагоприятным прогностическим фактором при некоторых опухолях. Для повышения эффективности лечения, повышения чувствительности опухоли к ХТ некоторые исследователи предложили использовать эритропоэтины при нормальном или повышенном уровне гемоглобина. К сожалению, результаты подобных работ оказались отрицательными: выживаемость пациентов, получающих эритропоэтин с профилактической целью, была хуже [2].

    Так, в исследование BEST, предполагавшее профилактику анемии у больных диссеминированным раком молочной железы, были включены 939 пациенток. Целевым считали уровень гемоглобина, равный 12-14 г/дл. Отдаленные результаты лечения показали снижение 1-летней ОВ с 76 до 70% в группе эпоэтина-α (р=0,01) при равной непосредственной эффективности ХТ [1, 16].

    Второе крупное исследование ENHANCE включило 351 пациента без анемии с опухолями головы и шеи, получающего лучевую терапию. Целевой уровень гемоглобина составил 14,5-15 г/дл. Получены аналогичные предыдущему исследованию результаты: выживаемость больных, получавших с профилактической целью эритропоэтин-р, оказалась значимо хуже. Исследователи предположили, что данный феномен ускорения роста опухоли связан с активацией рецепторов эритропоэтина, расположенных на опухолевых клетках, что послужило предпосылкой для определения экспрессии эритропоэтиновых рецепторов в опухолевой ткани. В результате получено статистически значимое уменьшение ВДП болезни у больных с рецептороположительными опухолями [1,23].

    Следующее исследование DAHANCA-10, результаты которого были опубликованы в 2006 г., основывалось на изучении эффективности дарбэпоэтина-α у больных плоскоклеточным раком головы и шеи с нормальным уровнем гемоглобина. Исследование было прекращено после промежуточного анализа, показавшего увеличение частоты местных рецидивов и снижение продолжительности жизни больных, получавших эритропоэтин [20]. Еще два рандомизированных сравнительных исследования по профилактическому использованию эритропоэтинов — EPO-CAN 20, оценивающее эффективность эпоэтина-α у больных немелкоклеточным раком легкого, и AMGEN 20010103, изучающее влияние дарбэпоэтина-α на судьбу онкологических больных, — показали сходные результаты: снижение медианы продолжительности жизни, а при применении дарбэпоэтина еще и повышение летальности [23, 25].

    Благодаря этим исследованиям появилась необходимость пересмотра показаний для назначения эритропоэтинов, — изменение целевого уровня гемоглобина, т.е. уровня, который не рекомендуется превышать. Согласно рекомендациям ASCO/ASH целевой уровень гемоглобина составляет 12 г/дл, EORTC рекомендует продолжать лечение, пока уровень гемоглобина не достигнет 12-13 г/дл, а выраженность симптомов анемии не ослабнет. После того как целевой уровень гемоглобина достигнут, лечение необходимо индивидуализировать: увеличить интервал между введениями и/или подобрать наименьшую эффективную поддерживающую дозу.

    Если согласно ранним рекомендациям EORTC (2004 г.) лечение эритропоэтинами следовало начинать, ориентируясь на выраженность симптомов анемии при уровне гемоглобина 9-11 г/дл без сопутствующей лучевой терапии или ХТ, то в обновленной версии рекомендаций эритропоэзстимулирующие препараты можно применять при бессимптомной анемии с уровнем гемоглобина 11,9 г/дл, чтобы предотвратить его дальнейшее снижение (в индивидуальном порядке, учитывая особенности лечения, такие как длительность и интенсивность предстоящей ХТ). Профилактическое использование эритропоэтинов для предотвращения анемии у больных с нормальным уровнем гемоглобина перед началом ХТ и лучевой терапии, напротив, нецелесообразно [6].

    На основании многочисленных исследований получены противоречивые данные о том, что при анемии, вызванной ХТ, результат лечения эритропоэзстимулирующими препаратами может зависеть от исходных характеристик больных. Исходя из этих данных, в рекомендациях EORTC содержится заключение, согласно которому не существует прогностических факторов ответа на лечение эритропоэтинами, которые могли бы использоваться в повседневной практике (за исключением функционального дефицита железа и дефицита витаминов). Некоторое прогностическое значение имеет низкий уровень эритропоэтина в сыворотке крови (в особенности при гемобластозах). Изучается прогностическое значение гепцидина и С-реактивного белка. Гепцидин — гормон, регулирующий метаболизм железа, — находится в зоне повышенного внимания, так как многие исследователи полагают, что он служит основным фактором развития анемии хронического заболевания. При воспалительных или инфекционных заболеваниях цитокины индуцируют синтез гепцидина, что приводит к повышенному захвату железа и его задержке в эпителии двенадцатиперстной кишки [22]. При воспалительных заболеваниях также нарастает уровень С-реактивного белка, высокая концентрация которого связана со снижением уровня гемоглобина и резистентностью к лечению эритропоэтинами. Таким образом, исходная концентрация гепцидина и С-реактивного белка у онкологических больных, возможно, позволяет предсказать ответ на лечение эритропоэзстимулирующими белками, что требует проведения дальнейших исследований.

    Вопрос о влиянии препаратов железа на повышение частоты ответов на лечение эритропоэтинами при их внутривенном введении и пероральном приеме изучался во многих работах. Так, в исследовании, проведенном M.Pawlicki и соавт. в 1997 г., прием препаратов железа внутрь у 215 больных с анемией, вызванной ХТ, на фоне лечения эпоэтином-α, не оказал дополнительного положительного эффекта [21]. В работах M.Auerbach и D.Henry были показаны более выраженное повышение уровня гемоглобина, большая частота гематологических ответов на лечение и улучшение качества жизни при внутривенном введении препаратов железа по сравнению с приемом их внутрь или применением только эритропоэтина [4, 13].

    Результаты еще двух рандомизированных исследований, проведенных E.Katodritou и S.Agrawal, свидетельствуют о повышении ответов на лечение при внутривенном введении препаратов железа у больных, у которых не получен ответ на лечение эритропоэтином [3, 15]. В пилотном исследовании M.Henke продемонстрирован положительный эффект приема препаратов железа внутрь при анемии, вызванной лучевой терапией [11].

    Данные сравнительных исследований эффективности эритропоэзстимулирующих препаратов противоречивы. Например, в исследовании R.Waltzman более эффективным оказался эпоэтин-α: он чаще вызывал ранний гематологический ответ и активнее снижал потребность в переливании эритроцитарной массы, чем дарбэпоэтин-α [26]. В то же время в исследовании L.Schwartzbеrg частота гематологического ответа была приблизительно одинаковой: 69% у больных, получающих дарбэпоэтин-α, и 72% — у больных, получающих эпоэтин-α [27]. В опубликованных в 2006 г. результатах исследования J.Glaspy эпоэтин-α и дарбэпоэтин-α также оказались примерно эквивалентными по таким показателям, как потребность в гемотрансфузиях, повышение уровня гемоглобина и улучшение качества жизни [9].

    Таким образом, результаты проспективных и ретроспективных исследований, проведенных в последнее время, убедительно свидетельствуют о том, что проблема анемии, ее значение для больного явно недооценены. Внедрение в клиническую практику ряда новых противоопухолевых агентов, активное использование агрессивных режимов лечения, включая одновременную ХТ и лучевую терапию, позволяет повысить эффективность лечения злокачественного заболевания. Онако интенсификация лечения ухудшает качество жизни пациентов и требует активной поддерживающей терапии, одной из составляющих которой является своевременная коррекция анемии с применением современных препаратов — стимуляторов эритропоэза. Достигаемое при этом улучшение функционального статуса больного можно рассматривать как резерв повышения эффективности противоопухолевого лечения.

    В настоящее время при назначении эритропоэзстимулирующих белков следует руководствоваться резолюцией экспертного совещания по использованию эритропоэзстимулирующих препаратов в онкологии (3 ноября 2007 г.).

    Основными целями назначения эритропоэзстимулирующих препаратов являются:

    1) повышение концентрации гемоглобина до целевых значений и ее поддержание;
    2) снижение потребности в гемотрансфузиях;
    3) повышение качества жизни пациентов.

    До назначения эритропоэтинов следует исключить другие причины анемии: кровотечение, дефицит железа и витаминов (В12, фолиевой кислоты), гемолиз и др. При снижении концентрации гемоглобина менее 8 г/дл необходимо рассмотреть целесообразность гемотрансфузий наряду с назначением эритропоэзстимулирующих препаратов, при назначении эритропоэтинов оценить наличие индивидуальных факторов риска развития тромботических осложнений.

    Целевая концентрация гемоглобина — 12 г/дл, при ее достижении дозу эритропоэзстимулирующего препарата снижают для поддержания целевой концентрации на фоне минимальной эффективной дозы.

    Дозы эритропоэтинов и их модификация (рекомендации EORTC 2006):

  • дарбэпоэтин-α:
    — 1 раз в 3 нед в фиксированной дозе 500 мкг или в расчетной дозе 6,75 мкг/кг;
  • эпоэтин-α и -β:
    — 3 раза в неделю в расчетной дозе 150 ЕД/кг или 1 раз в неделю в фиксированной дозе 40 000 МЕ (эпоэтин-α) или 30 000 МЕ (эпоэтин-β).

    При скорости увеличения НЬ, превышающей 10 г/дл за 2 нед или 2 г/дл за 4 нед, рекомендуется снизить дозу эритропоэтина в соответствии с инструкцией. Превышать целевую концентрацию гемоглобина (12 г/дл) не рекомендуется.

    При отсутствии ответа на терапию, что определяется как повышение концентрации гемоглобина менее чем на 10 гд/л за 4-6 нед при отсутствии положительной динамики со стороны симптомов анемии, рекомендуется увеличить дозу в соответствии с инструкциями по медицинскому применению эритропоэтина. Продолжать терапию более 6-8 нед при отсутствии эффекта, несмотря на повышение дозы, нецелесообразно. Одновременное назначение внутривенных препаратов железа значительно повышает эффективность эритропоэтина. После завершения ХТ лечение эритропоэзстимулирующими препаратами целесообразно продолжить в течение времени, равного продолжительности 1-2 циклов ХТ.

    На российском фармацевтическом рынке присутствуют три лекарственных препарата эпоэтин-α: Эральфон, Эпокрин (ЗАО фармфирма Сотекс, Россия) и Эпрекс (Силаг АГ, Швейцария), имеющие одинаковые показания к применению. С 1998 г. производится препарат Эпокрин, продемонстрировавший хорошую переносимость и высокую эффективность. Однако неудобная лекарственная форма: препарата (раствор в ампулах) ограничивала его применение пациентами в домашних условиях и усложняла работу среднего медицинского персонала в стационарах.

    В 2008 г. ЗАО Фармфирма Сотекс зарегистрирован новый препарат эпоэтина-α Эральфон в современной комфортной лекарственной форме — преднаполненных шприцах с автоматическим устройством защиты иглы. Активная субстанция для производства Эпокрина и Эральфона синтезируется в ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России. Соответствие субстанции требованиям нормативной документации подтверждено в Национальном институте биологических стандартов и контроля (Великобритания).

    Эральфон широко используется как средство коррекции анемии у больных с солидными опухолями, которая стала следствием проведения противоопухолевой терапии, а также для лечения анемий у больных с множественной миеломой, неходжскинскими лимфомами низкой степени злокачественности и хроническим лимфолейкозом. Эральфон зарегистрирован в дозировках 10 000, 20 000 и 40000 МЕ, что позволяет индивидуально подобрать дозу.

    1. Бесова Н.С. Совр. онкол. 2009; 4 (11): 8—14.
    2. Жуков НВ. Клинич. онкогематол. 2009; 2 (2): 176-84.
    3. Agrawal SG, Lim C. Blood 2005; 106:175. abst. 588.
    4. Auerbach M, Ballard H, Trout JR.J Clin Oncol 2004; 22:1301-7.
    5. Boblius J, Schmidin K, Briiillant C. Lancet 2009; 373:1532-42.
    6. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A et al Eur J Cancer 2007; 43: 258-70.
    7. Demetri G, Kris M, Wade J. J Clin Oncol 1998; 16:3412-25.
    8. GabriloveJ, Cleeland C, Livingston R.J Clin Oncol 2001; 19:2875-82.
    9. Glaspy J. Semin Hematol 1997; 34:20-6.
    10. Hagerty K. J Oncol Pract 2008; 4 (6): 267-70.
    11. Henke M, Laszig R, Rube C. Lancet 2003; 362:1255-60.
    12. Henry D, Abhels R. Semin Oncol 1994; 21 (suppl. 3): 21-8.
    13. Henry D, Dahl NV, Auerbach M. Blood 2004; 104: abst. 3696.
    14. Hbckel & Vaupel. Semin Oncol 2001; 28 (Suppl. 8): 36-41.
    15. Katodritou E, Speletas M, Zervas K et al Hematol J 2005; 90 (suppl. 2): S187. Abst.0464.
    16. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Paulicki M. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-72.
    17. Ludwig et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 169 A623PD.
    18. Ludwig et al. Eur J Cancer 2004; 40:2293-306.
    19. Moullet et al Ann Oncol 1998; 9:1109-15.
    20. Overgaard J, Hoff C, Sand Hansen H. Presented at 14th European Cancer conference, Barselona, Spain, September 23-27, 2007: abst 6LB.
    21. Pawlicki M, Jassem J, Bosze P. Anticancer Drugs 1997; 8:949-57.
    22. Rossi E. Clin Biochem Rev 2005; 26:47-9.
    23. Smith RJr, Aapro M, Ludwig H.J Clin Oncol 2008; 26:1040-50.
    24. Williamson et al BMJ 1999; 319:16-9.
    25. Wright ], Ung YJulian J.J Clin Oncol 2007; 25:1027-32.
    26. Waltzman R, Croot C. Oncologist 2005; 10: 642-50.
    27. Schwartzberg LS, Senecal FM. Oncologist 2004; 9:696-707.

    источник

    Добавить комментарий

    Первая помощь © 2021
    Все права сохранены © 2020. Внимание! Информация, опубликованная на сайте, носит исключительно ознакомительный характер и не является рекомендацией к применению. Обязательно проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом! Материалы могут содержать информацию, предназначенную для пользователей старше 18 лет. 18+

    Adblock
    detector