Меню
Меню

Анемия после родов клинические рекомендации лечение

Анемия беременных

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2013

Общая информация

Краткое описание

Название протокола: Анемия беременных.

Анемия беременных – анемия, развивающаяся во время беременности (преимущественно начиная во II или III триместре) вследствие недостаточного удовлетворения повышенной потребности организма матери и плода в веществах, необходимых для кроветворения (М.М Шехтман, 2011) [1].

Код протокола:

Сокращения, используемые в протоколе:
ДЖ – дефицит железа
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖДА – железодефицитная анемия
ЖДС – железодефицитное состояние
ПОНРП – преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты
ПН – плацентарная недостаточность
ЦП – цветовой показатель

Дата разработки протокола: 2013г.

Категория пациентов*: женщины репродуктивного возраста во время беременности, родов и послеродового периода.

Пользователи протокола: терапевт, врач общей практики, врач-гематолог, врач акушер-гинеколог, хирург.

— Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения

— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID

— Профессиональные медицинские справочники

— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID

Классификация

Клиническая классификация
Различают анемии, развивающиеся во время беременности (вследствие дефицита железа, белка, фолиевой кислоты) существовавшие до ее наступления. Последние могут быть как приобретѐнными, так и врождѐнными (например, серповидно-клеточная).

Степень тяжести анемии определяют по данным лабораторного исследования:

Чаще всего в клинической практике у беременных встречается железодефицитная анемия (ЖДА).

Клиническая классификация анемии у беременных:
1. Патогенетический вариант:

Факторы и группы риска

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностические критерии [6, 7, 8, 9]***

1) Жалобы и анамнез:

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Перечень основных диагностических мероприятий:
1. Общий анализ крови (12 параметров)
2. Биохимический анализ крови (общий белок, мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, общий билирубин и фракции)
3. Общий анализ мочи
4. С целью оценки эффективности лечения анемии необходим контроль уровня гемоглобина и гематокрита 1 раз в месяц.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
1. Сывороточное железо, ферритин, фолиевая кислота, витамин В12 в сыворотке по показаниям.
2. Стернальная пункция и трепанобиопсия по показаниям
3. Эзофагогастродуоденоскопия по показаниям,
4. УЗИ брюшной полости, почек, селезенки при тяжелой анемии.
5. После родов ОАК – 1 раз в неделю (при средней степени тяжести)

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз железодефицитной анемии проводится с другими гипохромными анемиями, вызванными нарушением синтеза гемоглобина. К ним относятся анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов (анемия при свинцовом отравлении, при врожденных нарушениях синтеза порфиринов), а также талассемии. Гипохромные анемии в отличие от железодефицитных анемий протекают с высоким содержанием железа в крови и депо, которое не используется для образования гема (сидероахрезия), при этих заболеваниях отсутствуют признаки тканевого дефицита железа.
Дифференциальным признаком анемии, обусловленной нарушением синтеза порфиринов, является гипохромная анемия с базофильной пунктацией эритроцитов, ретикулоцитов, усиленным эритропоэзом в костном мозге с большим количеством сидеробластов. Для талассемии характерны мишеневидная форма и базофильная пунктация эритроцитов, ретикулоцитоз и наличие признаков повышенного гемолиза


Лечение

Тактика лечения***:
немедикаментозное лечение
Немедикаментозное лечение включает в себя диету, богатую железом и белком. Но достичь нормализации уровня Hb с помощью лишь диеты невозможно, так как из пищи всасывается небольшой процент железа (из мяса — 20%, из растительных продуктов — 0,2%). Рекомендуют использовать лечебное питание для восполнения дефицита белка: специальные продукты лечебного питания, содержащие железо.

медикаментозное лечение ***
в данных разделах необходимо приведение ссылки на источник, имеющий хорошую доказательную базу, с указанием уровня достоверности. Ссылки указывать в виде квадратных скобок с нумерацией по мере встречаемости. Данный источник должен быть указан в списке литературы под соответствующим номером.

При медикаментозном лечении и профилактике ЖДА во время беременности необходимо руководствоваться принципами ВОЗ, которые заключаются в следующем: все беременные с самого начала беременности (но не позднее 3-го месяца) и далее в течение 3 мес лактации должны получать 50-60 мг элементарного железа в сутки для профилактики ЖДА. При выявлении у беременной ЖДА суточная доза увеличивается в 2 раза.
Суточная доза для профилактики анемии и лечения лѐгкой формы заболевания составляет 60–100 мг железа, а для лечения выраженной анемии — 100–120 мг железа (для железа сульфата).
Включение аскорбиновой кислоты в солевые препараты железа улучшает его всасывание. Для железа (III) гидроксид полимальтозата дозы могут быть выше, примерно в 1,5 раза по отношению к последним, т.к. препарат неионный, переносится существенно лучше солей железа, при этом всасывается только то количество железа, которое необходимо организму и только активным путем.
Экспертами ВОЗ рекомендован также ежедневный прием фолиевой кислоты. Препараты железа принимают в сочетании с аскорбиновой и фолиевой кислотой в дозе 400 мкг [10, 11, 12, 13].
Лечение должно быть длительным. При адекватном назначении препаратов железа в достаточной дозе подъѐм ретикулоцитов отмечают на 8–12-й день, содержание Hb увеличивается к концу 3-й недели. Нормализация показателей красной крови наступает только через 5–8 нед лечения.

Все препараты железа разделяют на две группы:
1. Ионные железосодержащие препараты (солевые, полисахаридные соединения двухвалентного.
2. Неионные соединения, к которым относятся препараты трехвалентного железа, представленные железо-протеиновым комплексом и гидроксид-полимальтозным комплексом, железо (III)-гидроксид сахарозным комплексом.


Тяжелая степень тяжести: Солевые, полисахаридные соединения двухвалентного железа, трехвалентное железо (железа III гидроксид-полимальтозный комплекс) по 1 таб. х 2 р. в д. 2-3 месяца.
При беременности препарат следует принимать в течении всего периода беременности и в течение, как минимум, 3 месяцев лактации.
Конечно же, на продолжительность терапии оказывает влияние уровень гемоглобина на фоне ферротерапии, а также положительная клиническая картина!

Показания к парентеральному введению препаратов железа:
• Непереносимость препаратов железа для приѐма внутрь;
• Нарушение всасывания железа (энтериты, синдром мальабсорбции, резекция тонкого кишечника, резекция желудка по Бильрот–II с включением 12-перстной кишки);
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в период обострения;
• Тяжелая анемия и жизненная необходимость быстрого восполнения дефицита железа, например подготовка к оперативному вмешательству (отказ от гемокомпонентной терапии) [14].
Для парентерального введения используют препараты трѐхвалентного железа. Курсовую дозу препаратов железа для парентерального введения рассчитывают по формуле: А = 0,066 М (100 — 6 Нb), где А — курсовая доза, мг; М — масса тела больного, кг; Нb — содержание Нb в крови, г/л.

При анемии средней и тяжелой степени проводят целенаправленную коррекцию метаболических нарушений, характерных для хронической плацентарной недостаточности.

Схема лечения ЖДА, осложняющей беременность, роды и послеродовый период:

6. В послеродовом периоде в случае кровотечения и падении уровня гемоглобина менее 70 г/л, выраженном циркуляторно-гипоксическом синдроме заместительная терапия компонентами крови как было указано выше.
Профилактика анемии:
1. прием препаратов — железо (III)-гидроксид полимальтозный комплекс или сульфата железа двухвалентного в дозе 60 мг в день, в случае латентного дефицита железа, многоплодной беременности, отягощенном в плане анемии анамнезе;
2. прием фолиевой кислоты в дозе 400-500 мг ежедневно в случае выявленного дефицита фолиевой кислоты, предшествующей фолиеводефицитной анемии.

другие виды лечения — нет

хирургическое вмешательство
Показаниями к хирургическому лечению являются продолжающееся кровотечение, нарастание анемии, вследствие причин которые не могут быть устранены путем медикаментозной терапии.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе.
Положительная динамика гематологических показателей через 2 недели (возможно полная нормализация показателей через 6-8 недель в зависимости от тяжести анемии), улучшение самочувствия, повышение физической активности. Контроль ОАК 1 раз в 2 недели.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
Аскорбиновая кислота (Ascorbic acid)
Железа (III) гидроксид декстран (Ferric (III) hydroxide destrane)
Железа (III) гидроксид полимальтозат (Ferric (III) hydroxide polymaltosate)
Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (Iron (III) hydroxide sucrose complex)
Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (Ferric (III) hydroxide sacharose complex)
Железа глюконат (Ferrous gluconate)
Железа карбоксимальтозат (Ferric carboxymaltosate)
Железа сульфат (Ferric sulfate)
Железа фумарат (Ferrous fumarate)
Марганца глюконат (Manganese gluconate)
Меди глюконат (Cuprum gluconate)
Препараты железа (II) для перорального приема (Formulations iron (II) oral)
Препараты железа (III) (Formulations iron (III))
Серин (Serine)
Фолиевая кислота (Folic acid)
Цианокобаламин (Cyanocobalamin)

Госпитализация

Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации*** (плановая, экстренная)

Тип госпитализации – плановый.
Показания:

Профилактика

Профилактические мероприятия

Профилактика железодефицитной анемии у беременных женщин [2, 3, 11].
Все беременные женщины при сроке беременности 8 недель распределяются на следующие группы:

О (нулевая) — беременные с нормально протекающей беременностью. Этим женщинам назначается профилактический прием препаратов железа в дозе 30-40 мг (по элементарному железу) с 31-й недели беременности в течение 8 недель. Это необходимо в связи с тем, что в указанные сроки идет интенсивное накопление железа плодом. Лучшим препаратом для профилактики следует считать солевые препараты железа по 1 таблетке 3-4 раза в день (такая доза препарата обеспечит прием 30-40 мг железа).

1-я группа — беременные с нормальным анализом крови, но с предрасполагающими к развитию анемии факторами:
• обильные, длительные менструации перед наступлением беременности;
• патология желудочно-кишечного тракта, при которой возможны кровопотери или нарушение всасывания железа (неспецифический язвенный колит, эрозивный гастрит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический энтерит и др.);
• многократные роды (больше трех с интервалом менее двух лет);
• недостаточное поступление железа с пищей;
• наличие инфекционно-воспалительных очагов;
• ранний токсикоз беременных с частой рвотой.
Профилактическая терапия начинается с 12-13-й недели и проводится до 15-й недели (назначается 30-40 мг железа в сутки), затем с 21-й до 25-й недели, с 31-32-й недели до 37 недели.

2-я группа — женщины, у которых анемия возникла во время беременности, чаще анемия развивается после 20-й недели. Необходимо тщательное обследование беременной (для исключения кровотечения различной этиологии), а затем следует проводить лечение железодефицитной анемии так, как это изложено выше, с использованием лечебных доз препаратов. Лечение надо проводить обязательно, поскольку анемия будущей матери приводит к анемии плода.

Лечение железосодержащими препаратами полезно сочетать с приемом антиоксидантов (витамина Е, витамина С), комплекса поливитаминов, препаратов кальция.

Профилактика осложнений гестации
Профилактика материнских и перинатальных осложнений при анемии – сбалансированное по количеству и качеству питание беременной.
• По рекомендации ВОЗ все беременные на протяжении II и III триместров беременности и в первые 6 мес лактации должны получать препараты железа в профилактической дозе (60 мг в сутки) [10, 11]. Необходимо перед ферротерапией исследование уровня сывороточного железа и ферритина, чтобы избежать перегрузки железом.
• Беременным с уровнем Hb ≤115 г/л приём препаратов железа необходим с самых ранних сроков беременности, практически с момента взятия на учѐт.
• Мероприятия, направленные на оздоровление женщины и плода, после 17–18 нед беременности (завершение формирования маточно-плацентарно-плодового кровообращения) большого эффекта не дают. Вот почему так необходима ранняя явка и быстрое обследование беременной.
Профилактика железодефицитной анемии показана беременным:
• проживающим в популяциях, где дефицит железа является общей проблемой населения;
• с обильными и длительными менструациями до беременности;
• при коротком интергенетическом интервале;
• при многоплодной беременности;
• при длительной лактации.

Читайте также:  Факторы риска и профилактика анемии

Дальнейшее ведение
При умеренной степени анемии очередные явки в женскую консультацию назначают в обычные сроки по стандарту наблюдения за беременной.
Клинические анализы крови следует проводить ежемесячно, биохимические исследования (сывороточное железо, трансферрин, ферритин) назначают 1 раз в триместр, а также при динамическом лабораторном контроле терапии.
При анемии тяжёлой степени проводят лабораторный контроль каждую неделю, при отсутствии положительной динамики гематологических показателей показано углублённое гематологическое и общеклиническое обследование беременной.

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК, 2013
    1. Список использованной литературы (должны быть ссылки в тексте на указанную вами литературу) 1. М.М Шехтман. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. – М. «Триада», 2011. 2. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Рациональная терапия и современные принципы диагностики железодефицитных состояний в акушерско-гинекологической практике. Фарматека. 2009; 1; 32-39. 3. Серов В.Н., Орджоникидзе Н.В. Анемия — акушерские и перинатальные аспекты. М.: ООО «Волга-Медиа», РМЖ. 2004; 12: 1 (201): 12-15. 4. Strai S.K.S., Bomford A., McArdle H.I. Iron transport across cell membranes: molecular understanding of duodenal and placental iron uptake. Best Practice & Research Clin Hem. 2002; 5: 2: 243-259. 5. Бурлев В.А., Орджоникидзе Н.В., Соколова М.Ю., Сулейманова И.Г., Ильясова Н.А. Возмещение дефицита железа у беременных с бактериально-вирусной инфекцией. Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. 2006; 3: 11-14. 6. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение ЖДА. М.: 1999. 7. Долгов В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика анемий. М.: 2001; 84. 8. Ковалева Л. Железодефицитная анемия. М.: Врач. 2002; 12:4-9. 9. Kemna E.H., Tjalsma H., Willems H. et al. Hepcidin: from discovery to differential diagnosis. Haematologica. 2008; 93: 90-97. 10. ВОЗ. Официальный ежегодный отчет. Женева, 2002. 11. Iron deficiency anemia assessment, prevention and control. A guide for programmer managers — Geneva: World Health Organization, 2001 (WHO/NHD/01.3). 12. Шеффер Р.М., Гаше К., Хух Р., Краффт А. Железное письмо: рекомендации по лечению железодефицитной анемии. Гематология и трансфузиология 2004; 49 (4): 40-48. 13. Pena-Rosas J.P., De-Regil L.M., Dowswell T., Viteri F.E. Daily oral iron supplementation during pregnancy (Review). The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library.- 2012, Issue 12. 14. Okonko D.O., Grzeslo A., Witkowski T. et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 15;51(2):103-12 15. S. Pavord, B. Myers, S. Robinson et al. UK guidelines on the management of iron deficiency in pregnancy (British Committee for Standards in Haematology).- July 2011: 33.

Информация

Код(ы) МКБ-10: О99.0 Анемия, осложняющая беременность, роды и послеродовой период.

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных
А.М. Раисова – зав. отд. терапии, к.м.н. (РГП на ПХВ НИИ кардиологии и внутренних болезней)
О.Р. Хан – ассистент кафедры терапии постдипломного образования, врач-гематолог (гематолог, высшая квалификационная категория, РГП на ПХВ НИИ кардиологии и внутренних болезней)

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет

Рецензенты:
главный гематолог МЗ РК PhD Пивоварова И.А., Ващенко Н.В. – терапевт, к.м.н. (Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии), Каргабаева Ж.А. – акушер-гинеколог, к.м.н. (Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии)

Указание условий пересмотра протокола: каждые 5 лет, зависит от появления инновационных методов диагностики и лечения.

источник

Железодефицитная анемия

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2017

Общая информация

Краткое описание

МКБ-10
Код Название
D50 Железодефицитная анемия
D50.0 Постгеморрагическая (хроническая) анемия
D50.8 Другие железодефицитные анемии
D50.9 Железодефицитная анемия неуточненная

Дата разработки/пересмотра протокола: 2013 год (пересмотрен в 2017 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

(англ. Iron-refractory iron-deficiency anemia) железорефрактерная железодефицитная анемия

(англ. Mean corpuscular hemoglobin) – среднее содержание гемоглобина в эритроците в пг

(англ. Mean corpuscular volume) средний объем эритроцита в фл

сатурация трансферрина (англ. Transferrin Saturation) или коэффициент насыщение трансферрина железом

общая железосвязывающая способность сыворотки

растворимые рецепторы трансферрина

Пользователи протокола: врач общей практики, терапевт, гематолог, гинеколог, хирург, ревматолог, нефролог, пульмонолог, гастроэнтеролог, эндокринолог.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
Результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GPP Наилучшая клиническая практика.

— Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения

— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID

— Профессиональные медицинские справочники

— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID

Классификация

Классификация[1,3]:
Общепризнанной классификации ЖДА не существует.
Латентный дефицит железа, функциональный дефицит железа, анемия хронических заболеваний являются самостоятельными нозологическими формами в классификацию ЖДА не включены.
Наиболее часто используется классификация по степени тяжести и этиологическая классификация [1].

Классификация ЖДА по степени тяжести [3]:

Этиологическая классификация ЖДА (по Camaschella C., 2015 в модификации)[1]:

Причина Примеры
Повышенное потребление железа Быстрый рост в подростковом периоде, менструальные кровопотери, беременность во втором и третьем триместрах, донорство крови
Недостаточное алиментарное поступление железа Недостаточное алиментарное поступление железа вследствие недоедания, обусловленного социальными причинами, вегетарианства и др.
Нарушение абсорбции железа Гастроэктомия, дуоденальный шунт, бариатрическая хирургия, целиакия, воспалительные заболевания кишечника, атрофический гастрит, глистная инвазия
Хронические кровопотери Из желудочно-кишечного тракта: эзофагит, гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, дивертикулез, опухоли желудочно-кишечного тракта, воспалительные заболевания кишечника, ангиодисплазия, геморрой, паразитоз, оккультные кровотечения
Из половых и мочевыводящих путей: обильные и/или продолжительные менструации, внутрисосудистый гемолиз (в т.ч. при пароксизмальной ночной гемоглобинурии, аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми антителами, маршевая гемоглобинурия, микроангиопатический гемолиз, повреждение эритроцитов протезом клапанов)
Системные кровотечения, включая геморрагическую телеангиоэктазию, хронический шистосомоз, синдром Мюнхгаузена
Связанные с лекарственными препаратами Глюкокортикостероиды, салицилаты, нестероидные противовоспалительные, ингибиторы протонной помпы [4, 5]
Наследственные IRIDA (мутация в гене TMPRSS6) и более редкие причины
Эритропоэз, ограниченный железом Лечение с использованием эритропоэтинов анемии хронических заболеваний, хронической болезни почек

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ 2

Диагностические критерии

Жалобы и физикальное обследование:
Общеанемический синдром: слабость, повышенная утомляемость, головокружение, головные боли (чаще в вечернее время), одышка при физической нагрузке, ощущение сердцебиения, синкопальные состояния, мелькание «мушек» перед глазами при невысоком уровне артериального давления, часто наблюдается умеренное повышение температуры, нередко сонливость днем и плохое засыпание ночью, раздражительность, нервность, конфликтность, плаксивость, снижение памяти и внимания, ухудшение аппетита. Выраженность жалоб зависит от адаптации к анемии. Лучшей адаптации способствует медленный темп анемизации.

Сидеропенический синдром:
· изменение кожи и ее придатков (сухость, шелушение, легкое образование трещин, бледность). Волосы тусклые, ломкие, «секутся», рано седеют, усиленно выпадают, изменения ногтей: истончение, ломкость, поперечная исчерченность, иногда ложкообразная вогнутость (койлонихии).
· изменения слизистых оболочек (глоссит с атрофией сосочков, трещины в углах рта, ангулярный стоматит).
· изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (атрофический гастрит, атрофия слизистой пищевода, дисфагия). Затруднение глотания сухой и твердой пищи.
· мышечная система. Миастения (вследствие ослабления сфинктеров появляются императивные позывы на мочеиспускание, невозможность удерживать мочу при смехе, кашле, иногда ночное недержание мочи у девочек). Следствием миастении могут быть и невынашивание беременности, осложнения в процессе беременности и родов (снижение сократительной способности миометрия).
· пристрастие к необычным запахам.
· извращение вкуса. Выражается в стремлении есть что-либо малосъедобное.
· склонность к тахикардии, гипотонии.

Лабораторные исследования:
Лабораторные исследования при подозрении на ЖДА могут включать помимо ОАК с ретикулоцитами и показателей обмена железа также исследование уровня витамина В12, фолиевой кислоты, биохимические показатели (общий белок, креатинин, мочевина, глюкоза крови, общий билирубин, прямой билирубин, трансаминазы) и другие исследования в зависимости от особенностей клинической картины и широты дифференциально-диагностического поиска. План исследований также может расширяться для уточнения причин железодефицита и исключения скрытых кровопотерь и проведения онкопоиска.

№ п/п Лабораторный показатель Референсный интервал (может меняться в зависимости от лаборатории) Изменения при ЖДА
1 Морфологические изменения эритроцитов нормоциты – 68% микроциты – 15,2% макроциты – 16,8% Микроцитоз сочетается с анизоцитозом, пойкилоцитозом, в наличии анулоциты, плантоциты
2 Цветовой показатель 0,86 -1,05 Гипохромия показатель менее 0,86
3 Содержание гемоглобина Женщины – не менее 120 г/л Мужчины – не менее 130 г/л Уменьшено
4 МСН 27-31 пг Менее 27 пг
5 МСНС 33-37% Менее 33 %
6 МСV 80-100 фл Снижен
9 Количество ретикулоцитов 2-10:1000 Не изменено
11 Железо сыворотки Женщины – 12-25 мкмль/л Мужчины –13-30 мкмоль/л Снижено
12 Общая железосвязывающая способность сыворотки крови 30-85 мкмоль/л Повышена
13 Латентная железосвязывающая способность сыворотки Менее 47 мкмоль/л Выше 47 мкмоль/л
14 Коэффициент насыщения трансферрина железом (TSat) ≥16% Уменьшено
15 Уровень ферритина * 15-150 мкг/л Уменьшение
Читайте также:  Полезна ли красная икра при анемии

* — показатель информативен только при отсутствии признаков системного воспалительного ответа (например — при нормальном уровне СРБ)

Инструментальные исследования:
С целью выявления источников кровопотери, патологии других органов и систем, в том числе солидных опухолей:
· фиброгастродуоденоскопия по показаниям;
· рентгенологическое исследование органов ЖКТ по показаниям;
· рентгенологическое исследование органов грудной клетки по показаниям;
· фиброколоноскопия по показаниям;
· ректороманоскопия по показаниям;
· УЗИ органов малого таза по показаниям;
· УЗИ органов брюшной полости по показаниям;

Показания для консультации специалистов:
· консультация хирурга – для исключения кровотечения из желудочно-кишечного тракта;
· консультация гастроэнтеролога – при подозрении на мальабсорбцию или хронические кровопотери при патологии органов желудочно-кишечного тракта;
· консультация стоматолога – стоматологические проблемы, приводящие к анемии;
· консультация оториноларинголога – носовые кровотечения;
· консультация онколога – злокачественное поражение, которое является причиной кровотечения;
· консультация нефролога – исключение заболеваний почек при дифференциальной диагностике с анемией хронических заболеваний;
· консультация фтизиатра – кровотечение или вторичная анемия на фоне туберкулеза;
· консультация пульмонолога – кровопотери или вторичная анемия на фоне заболеваний бронхолегочной системы;
· консультация гинеколога – кровотечение из половых путей (ювенильные кровотечения, дисменореи и т.д.);
· консультация эндокринолога – снижение функции щитовидной железы, наличие диабетической нефропатии;
· консультация гематолога – для исключения заболеваний системы крови и при неэффективности ферротерапии у пациентов с верифицированным дефицитом железа;
· консультация проктолога – ректальные кровотечения;
· консультация инфекциониста – при наличии признаков гельминтоза или другого паразитоза, приводящего к анемии.

Диагностический алгоритм: см. Приложение 1

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:
Железодефицитная анемия до получения результатов исследования обмена железа на основании ОАК требует проведения дифференциальной диагностики с другими гипохромными анемиями, вызванными нарушением синтеза гемоглобина. К ним относятся анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов (анемия при свинцовом отравлении, при врожденных нарушениях синтеза порфиринов), а также талассемии. Гипохромные анемии в отличие от железодефицитных анемий протекают с высоким содержанием железа в крови и депо, которое не используется для образования гема (сидероахрезия), при этих заболеваниях отсутствуют признаки тканевого дефицита железа. Дифференциальным признаком анемии, обусловленной нарушением синтеза порфиринов, является гипохромная анемия с базофильной пунктацией эритроцитов, ретикулоцитов, усиленным эритропоэзом в костном мозге с большим количеством сидеробластов. Для талассемии характерны мишеневидная форма и базофильная пунктация эритроцитов, ретикулоцитоз и наличие признаков повышенного гемолиза.

Верификация дефицита железа и ЖДА проводится только на основании лабораторных данных – снижения уровня гемоглобина, ферритина, сывороточного железа, TSat и др. в связи с чем дифференциальная диагностика с нозологиями, при которых не характерен дефицит железа (миелодиспластический синдром, апластическая анемия, витамин В12 дефицитная анемия, фолиеводефицитная анемия, гемолитические анемии) не вызывает затруднений.
В случаях, когда у пациента с анемией и лабораторно подтвержденным дефицитом железа со стороны системы крови выявляются симптомы или лабораторные изменения, которые не характерны для ЖДА, требуется дообследование у гематолога.

Дифференциальная диагностика при лабораторно подтвержденной ЖДА требуется с другими заболеваниями и состояниями при которых возможно развитие сидеропении [1].

Диагноз Обоснование для дифференциальной диагностики Обследования Основные критерии диагноза
Латентный дефицит железа Характерно снижение уровня сывороточного железа Сывороточное железо, мкмоль/л ê
TSat, % ≥16%
Ферритин, мкг/л
Гемоглобин, г/л Норма
MCV [2] ê или в норме
MCH [3] ê или в норме
Дополнительно:
sTFR, мг/л é
Содержание гемоглобина в ретикулоцитах, пг
Функциональный дефицит железа Возможно снижение уровня сывороточного железа Сывороточное железо, мкмоль/л ê или в норме
TSat, % ê или в норме
Ферритин, мкг/л Норма
Гемоглобин, г/л Норма
MCV Норма
MCH Норма
Дополнительно:
sTFR, мг/л é
Содержание гемоглобина в ретикулоцитах, пг
Функциональный дефицит железа Возможно снижение уровня сывороточного железа Сывороточное железо, мкмоль/л ê или в норме
TSat, % ê или в норме
Ферритин, мкг/л Норма
Гемоглобин, г/л Норма
MCV Норма
MCH Норма
Дополнительно:
sTFR, мг/л é
Содержание гемоглобина в ретикулоцитах, пг
IRIDA (ведущий признак – неэффективность ферротерапии) Характерно снижение уровня сывороточного железа и TSat Сывороточное железо, мкмоль/л ê
TSat, %
Ферритин, мкг/л вариабельно
Гемоглобин, г/л ê
MCV êê
MCH êê
Дополнительно:
sTFR, мг/л é
Содержание гемоглобина в ретикулоцитах, пг ê
Анемия хронических заболеваний Характерно снижение сывороточного железа Сывороточное железо, мкмоль/л ê
TSat, % ê или в норме
Ферритин, мкг/л >100
Гемоглобин, г/л ê
MCV ê или в норме
MCH ê или в норме
Дополнительно:
sTFR, мг/л ê или в норме
Содержание гемоглобина в ретикулоцитах, пг ê
ЖДА и анемия хронических заблеваний Характерно снижение сывороточного железа Сывороточное железо, мкмоль/л ê
TSat, % ê или в норме
Ферритин, мкг/л
Гемоглобин, г/л ê
MCV êê
MCH êê
Дополнительно:
sTFR, мг/л вариабельно
Содержание гемоглобина в ретикулоцитах, пг ê
ЖДА Характерно снижение сывороточного железа, TSat и ферритина Сывороточное железо, мкмоль/л ê
TSat, %
Ферритин, мкг/л
Гемоглобин, г/л ê
MCV ê
MCH ê
Дополнительно:
sTFR, мг/л é
Содержание гемоглобина в ретикулоцитах, пг ê

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
Аскорбиновая кислота (Ascorbic acid)
Железа (III) гидроксид декстран (Ferric (III) hydroxide destrane)
Железа (III) гидроксид полимальтозат (Ferric (III) hydroxide polymaltosate)
Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (Ferric (III) hydroxide sacharose complex)
Железа глюконат (Ferrous gluconate)
Железа карбоксимальтозат (Ferric carboxymaltosate)
Железа сульфат (Ferric sulfate)
Железа фумарат (Ferrous fumarate)
Фолиевая кислота (Folic acid)

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ 10
ЖДА является хроническим заболеванием, развитие которого требует времени, за которое успевают включиться механизмы адаптации и в большинстве случаев достигается компенсация. Пациенты сохраняют неплохое самочувствие и клинические проявления ЖДА минимальны. Поэтому лечение ЖДА должно проводиться амбулаторно. При использовании парентеральных препаратов железа возможна госпитализация в дневной стационар.

Лечебная программа при ЖДА включает:
· устранение этиологических факторов (лечение основного заболевания);
· лечебное питание (диета № 11);
· лечение железосодержащими препаратами;
· восполнение запасов железа (терапию насыщения).
· противорецидивную терапию.

Немедикаментозное лечение:
· Диета. При железодефицитной анемии больному показана диета, богатая железом. Железо из продуктов животного происхождения всасывается в кишечнике в значительно больших количествах, чем из растительных продуктов.

Медикаментозное лечение:
ЖДА не может быть успешно излечена в случае, если не устранена её причина. Основой патогенетической терапии ЖДА являются препараты железа. Трансфузии не заменяют ферротерапию. Ферротерапия может проводиться препаратами железа для приема внутрь и парентеральными препаратами.
Из парентеральных препаратов предпочтительнее использование внутривенных, т.к. введение внутримышечных болезненно, имеет вариабельную абсорбцию и может приводить к формированию инфильтратов.
Конечный результат терапии препаратами железа вне зависимости от пути введения одинаков – рост уровня гемоглобина. Отличия между различными препаратами с различными путями введения заключаются в переносимости лечения и темпах прироста уровня гемоглобина.

Препараты железа для приема внутрь
Основными принципами лечения ПЖ для приема внутрь являются следующие:
· назначение ПЖ с достаточным содержанием элементарного железа;
· нецелесообразность одновременного назначения витаминов группы В (в том числе В12), фолиевой кислоты без специальных показаний в связи с отсутствием доказательств преимуществ в эффективности и безопасности перед монокомпонентными препаратами, невозможностью отследить фармакокинетику препарата при наличии 3 и более компонентов в 1 таблетке;
· избегание назначения препаратов железа внутрь при наличии признаков нарушения всасывания в кишечнике;
· достаточная продолжительность насыщающего курса терапии (не менее 3 мес., может увеличиваться до 5-6 месяцев);
· необходимость проведения поддерживающей терапии ПЖ после нормализации показателей гемоглобина в соответствующих ситуациях.

Рекомендуемая суточная доза элементарного железа у большинства взрослых составляет 150-200 мг. [9] Применение более высоких доз не имеет смысла, поскольку всасывание железа при этом не увеличивается. Например, таблетка железа сульфата массой 325 мг содержит 65 элементарного железа, три таблетки – 195 мг железа из которых может быть адсорбированно и утилизированно только 25 мг. [10]

Терапия препаратами железа для приема внутрь должна проводиться в течение 3х месяцев для восполнения запасов в депо. [9]

При пероральной ферротерапии наиболее распространены гастроинтестинальные побочные эффекты. Они включают металлический вкус, тошноту, диарею, запор, потемнение стула.

Для уменьшения выраженности побочных эффектов возможно уменьшение дозы (перевод на однократный прием, например) или увеличение интервала приёма, переход на прием другого препарата железа с меньшим содержанием элементарного железа, переход с таблеток на жидкие лекарственные формы, которые позволяют более просто подбирать переносимую дозу, отмена пероральных препаратов и назначение внутривенных.

Причины неэффективности терапии ПЖ для приема внутрь:
· отсутствие дефицита железа (неправильная трактовка природы гипохромной анемии и ошибочное назначение ПЖ);
· недостаточная дозировка ПЖ (недоучет количества трехвалентного железа в препарате);
· недостаточная длительность лечения ПЖ;
· нарушение всасывания ПЖ, назначаемых внутрь больным с соответствующей патологией;
· одновременный прием препаратов, нарушающих всасывание железа;
· наличие хронических (оккультных) кровопотерь, чаще всего из органов ЖКТ;
· сочетание ЖДА с другими анемическими синдромами (В12-дефицитной, фолиеводефицитной).

Парентеральные препараты железа.
Показания для назначения парентеральных препаратов железа [1, 11]:
· нарушение всасывания при патологии кишечника (энтериты, синдром недостаточности всасывания, резекция тонкого кишечника, резекция желудка по методу Бильрот II с выключением двенадцатиперстной кишки);
· выраженные гастроинтестинальные побочные эффекты пероральной терапии, не устранимые другими способами;
· постоянные потери крови, при которых потребность в железе превышает физиологические возможности для всасывания железа (например, тяжелое маточное кровотечение, наследственная геморрагическая телеангиоэктазия с поражением слизистых оболочек);
· пожелание пациента о быстром (за 1-2 визита) восполнении дефицита железа и отказ от продолжительной многомесячной ферротерапии;
Кумулятивную дозу, необходимую для восстановления уровня гемоглобина в крови и восполнения запасов железа в организме, при внутривенном введении ПЖ вычисляют по формуле Ганзони:

Читайте также:  Анемия при хронических кровотечениях жкт

*депо железа у человека с массой тела >35 кг и = 35 кг = 500 мг и

Лекарственная группа (МНН) Лекарственные средства Способ применения Уровень доказательности
Монокомпонентные препараты железа B03A (код АТХ)
Глюконат железа** Глюконат железа* 300 мг Пероральный прием по 2 таб. х 2-3 раза в день III C
Сульфат железа**
B03AA07
Сульфат железа табл. 256.3 мг (80 мг железа),
Сульфат железа 325 мг (105 мг иона (II) железа (Fe 2+ ))
Пероральный прием по 1таб. х 2 раза в день III C
Фумарат железа** B03AA02 Фумарат железа* (суспензия 3 гр) для детей,
Железа фумарат 200 – таб. 200 мг (65 мг железа), Железа фумарат капс.300 мг (100 мг эл. Железа)
Пероральный прием:
железа фумарат по 1таб. х 3 раза в день,
по 1 капс. х 2-4 раза в день
III C
Комбинированные препараты В03АА
В03АА
Железа (II) сульфат сухой + Аскорбиновая кислота 60 мг
Сульфат железа таб.320 мг+аскорбиновая кислота 60 мг Пероральный прием, по 1 таб. х 1-2 раза в сутки III C
Фумарат железа, фолиевая кислота
B03AD02
Железа фумарат 163,56 мг (50 мг железа) и фолиевая кислота 540 мкг Перорально по 1 капс. х 2 раза в сутки III C
Препараты железа (III) валентные
Железа (III) гидроксид полимальтозат** Железа (III) гидроксид полимальтозат 400 мг (100 мг эл.железа)
Таб. 375 мг
(100 мг эл.железа)
Пероральный прием по 1 жеват. таб. х 2-3 р в день IIB
Препараты железа для парентерального введения.
Лекарственная группа (МНН) Лекарственные средства Способ применения Уровень доказательности
B03AC02 Железа оксида сахарат Железо III гидроксид сахарозный комплекс 540 мг (железа 20 мг);

Железа (III) гидроксида сахарозного комплекса 333,0 мг (эквивалентно элементарному железу) 20,0 мг Ампулы 5,0 развести 0,9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:20, например — 1 мл (20 мг железа) в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Полученный раствор вводится со следующей скоростью: 100 мг железа — не менее чем за 15 мин; 200 мг железа — в течение 30 мин; 300 мг железа — в течение 1,5 ч; 400 мг железа — в течение 2,5 ч; 500 мг железа — в течение 3,5 ч II B [13] B03AC06 Железа [III] гидроксид и декстрана комплекс Железа III гидроксид-декстрановый комплекс 312,5 мг (50 мг железа) Ампулы 2,0 парентеральное введение – в/в капельно разводится в 0,9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы. Доза 100–200 мг железа (2–4 мл препарата) разводится в 100 мл растворителя.
В/в медленно (0,2 мл/мин) в дозе 100–200 мг железа (2–4 мл), предпочтительно разведенного в 10–20 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Начальная доза препарата составляет 25 мг железа или 0,5 мл раствора, которая вводится в/в медленно в течение 1–2 мин II B [14] B03AC01 Железа оксида полимальтозные комплексы Железа карбоксимальтозат 156-208 мг (50 мг железа) в/в струйно, в максимальной однократной дозе до 4 мл (200 мг железа) в день, но не чаще 3 раз в неделю.
в/в (внутривенно) капельно (инфузионно) 1000 мг железа 1 раз в неделю. II B [15.16]

*применение препарата после регистрации на территории РК
**нет в КНФ

Хирургическое вмешательство:
Проводятся при продолжающихся кровотечениях на стационарном уровне.

Дальнейшее ведение:
· Для пациентов, получающих пероральную ферротерапию контрольные исследования ОАК следует проводить через 1-2 недели от начала лечения.
· При терапии парентеральными препаратами, особенно с однократным введением, контрольные исследования ОАК могут проводится через 4-8 недель от введения препарата.
· Пациенты с продолжающимися кровотечениями (например, с наследственной геморрагической телеангиоэктазией) нуждаются в более частом контроле.
NB! Причинами рецидива ЖДА могут быть недостаточная длительность приема пероральных препаратов, продолжающиеся потери крови, некорректный диагноз ЖДА, наличие дополнительных причин для развития анемии.

Индикаторы эффективности лечения: см. стационарный уровень.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ 9
Тактика лечения аналогична амбулаторному уровню. При гемодинамической нестабильности может проводиться трансфузия эритроцитсодержащих компонентов крови.

Эритроцитсодержащие компоненты крови при ЖДА следует переливать только в случаях гемодинамической нестабильности (УД – С; см. ниже) и подобная практика не должна быть рутинной [7].

Критерии гемодинамической нестабильности (должны присутствовать все признаки) [8]:
· Систолическое артериальное давление менее 100 мм.рт.ст.;
· Изменения сознания;
· Одышка/тахипное;

Количество трансфузий нужно максимально ограничивать. Уровень гемоглобина не является определяющим для оценки показаний к трансфузиям и выбору тактики лечения, т.к. пациенты могут иметь разную степень адаптации к анемии и клинические проявления являются более значимыми.
· Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения) – см. Амбулаторный уровень;
· Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения) – см. Амбулаторный уровень.

Хирургическое вмешательство:
Показаниями к хирургическому лечению является продолжающееся кровотечение, нарастание анемии, вследствие причин, которые не могут быть устранены путем медикаментозной терапии.

Дальнейшее ведение: см. Амбулаторный уровень.

Индикаторы эффективности лечения [9]:
· разрешение симптомов;
· ретикулоцитарный криз на 7-10 дни от начала терапии препаратами железа, может быть не выражен при анемии легкой степени;
· повышение уровня гемоглобина происходит как правило медленно, начиная с 1-2 недель лечения с последующим приростом примерно 20 г/л в течение последующих трех недель с нормализацией к 6-8 неделям от начала лечения;
· контролировать показатели обмена железа рекомендуется не ранее, чем 4 недели после завершения терапии. Терапия препаратами железа завершается, если показатели обмена железа (TSat и ферритин) нормализуются. В случае дискордантности между TSat и ферритином рекомендуется ориентироваться на первый показатель.

Госпитализация

Госпитализация в круглосуточный стационар может проводиться только в исключительных случаях при наличии признаков гемодинамической нестабильности, обусловленной только подтверждённой ЖДА при исключении всех других причин гемодинамической нестабильности.

Показания для плановой госпитализации: нет.

Показания для экстренной госпитализации:
Экстренная госпитализация пациента с ЖДА показана только при наличии признаков гемодинамической нестабильности при исключении других причин гемодинамической нестабильности:
· при выявленном источнике кровотечения в зависимости от источника кровопотери в отделение хирургического профиля (хирургию, гинекологию, проктологию и т.д.);
· при отсутствии установленного кровотечения – госпитализация в терапевтическое отделение.

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
    1. 1) Camaschella C. Iron-Deficiency Anemia /N Engl J Med 2015; 372:1832-1843. 2) Peyrin-Biroulet L.,Williet N., Cacoub P. Guidelines on the diagnosis and treatment of iron deficiency across indications: a systematic review /Am J Clin Nutr doi: 10.3945/ajcn.114.103366. 3) Сельчук В.Ю. Чистяков С.С. Толокнов Б.О. и соавт. Железодефицитная анемия: современное состояние проблемы /РМЖ, 2012. №1:1. 4) Sarzynski E. I., Puttarajappa C., Xie Y., Grover M., Laird-Fick H. Association between proton pump inhibitor use and anemia: a retrospective cohort study // Dig Dis Sci. 2011, Aug; 56 (8): 2349–2353. 5) Dado DN, Loesch EB, Jaganathan SP A Case of Severe Iron Deficiency Anemia Associated with Long-Term Proton Pump Inhibitor Use Curr Ther Res Clin Exp. 2017 Jan 21;84:1-3. 6) Auerbach M, Ballard H, Glaspy J. Clinical update: intravenous iron for anaemia. Lancet 2007; 369:1502. 7) Red Blood Cell Transfusion: 2016 Clinical Practice Guidelines from the AABB (Journal of the American Medical Association; October 12, 2016. 8) San Luis Obispo County EMS Agency ALS Treatment Protocols 2007 [Rev. 11/1/10] 9) Schrier S., Auerbach M. Treatment of iron deficiency anemia in adults / www.uptodate.com, aug, 2017. 10) Schrier SL. So you know how to treat iron deficiency anemia. Blood 2015; 126:1971. 11) Auerbach M, Deloughery T. Single-dose intravenous iron for iron deficiency: a new paradigm. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec;2016(1):57-66. 12) Rodgers GM, Auerbach M, Cella D, Chertow GM, Coyne DW, Glaspy JA, Henry DH High-molecular weight iron dextran: a wolf in sheep’s clothing? J Am Soc Nephrol. 2008;19(5):833 13) Administration of intravenous iron sucrose as a 2-minute push to CKD patients: a prospective evaluation of 2,297 injections.Macdougall IC, Roche A/Am J Kidney Dis. 2005;46(2):283. 14) Safety and efficacy of rapidly administered (one hour) one gram of low molecular weight iron dextran (INFeD) for the treatment of iron deficient anemia. Auerbach M, Pappadakis JA, Bahrain H, Auerbach SA, Ballard H, Dahl NV/Am J Hematol. 2011 Oct;86(10):860-2. Epub 2011 Aug 29. 15) Intravenous iron treatment in pregnancy: comparison of high-dose ferric carboxymaltose vs. iron sucrose. Christoph P, Schuller C, Studer H, Irion O, De Tejada BM, Surbek D/J Perinat Med. 2012;40(5):469. Epub 2012 May 13. 16) Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of postpartum anemia: a randomized controlled trial. Van Wyck DB, Martens MG, Seid MH, Baker JB, Mangione A/Obstet Gynecol. 2007;110(2 Pt 1):267.

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
1) Пивоварова Ирина Алексеевна – председатель РОО «Казахстанское Общество врачей-гематологов» Республики Казахстан, Председатель Правления ТОО «Центр гематологии».
2) Загурская Елена Юрьевна – заместитель Председателя Правления ТОО «Центр гематологии».
3) Клодзинский Антон Анатольевич – кандидат медицинских наук, гематолог ТОО «Центр гематологии», медицинский советник, заместитель председателя РОО «Казахстанское Общество врачей – гематологов» Республики Казахстан.
4) Хан Олег Ромуальдович – ассистент кафедры внутренних болезней, гематолог РГП на ПХВ «Научно- исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней».
5) Юхневич Екатерина Александровна – и.о. доцента кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», клинический фармаколог

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:
Тургунова Людмила Геннадиевна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапевтических дисциплин факультета непрерывного профессионального развития, врач-гематолог РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Приложение 1

источник

Добавить комментарий

Adblock
detector