Меню
Меню

Анемия минковского шоффара клинические рекомендации

Наследственный сфероцитоз у детей. Клинические рекомендации.

Наследственный сфероцитоз у детей

  • Национальное общество детских гематологов и онкологов Национальное гематологическое общество Российская ассоциация медицинской лабораторной диагностики

Оглавление

Ключевые слова

наследственная гемолитическая анемия

Список сокращений

2,3-ДФГ – 2,3-дифосфоглицерат

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартаминотрансфераза

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МРТ – магнитнорезонансная томография

НС – наследственный сфероцитоз

НТЖ – насыщение трансферрина железом

ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки

ОРЭ – осмотическая стойкость эритроцитов

СКБ – серповидноклеточная болезнь

ТКА – транзиторная красноклеточная аплазия

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭМА-тест – тест с флюоресцентным красителем эозин-5-малеимид

CDAII — врожденная дисэритропоэтическая анемия типа II

Hb — гемоглобин

HbF – фетальный гемоглобин

HPP – наследственный пиропойкилоцитоз

Ig – иммуноглобулин

МСН – среднее содержание гемоглобина

МСНС – средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах

MCV – средний объем эритроцитов

MSCV – средний объем сферичной клетки

RDW – ширина распределения эритроцитов по объему, показатель анизоцитоза

SAO — наследственный овалоцитоз юго-восточной азии

Термины и определения

Анемия – снижение содержания гемоглобина в крови.

Апластический криз – состояние, при котором происходит массивное разрушение эритроидных предшественников в костном мозге.

Вакцинопрофилактика – введение вакцин для профилактики инфекций.

Гемолиз – разрушение эритроцитов.

Гепатобилиарные нарушения – нарушения гепатобилиарной системы, представляющей собой сложный многоуровневый механизм взаимодействия печени, желчных протоков и желчного пузыря.

Глюкуронилтрансфераная система печени – ферментная система печени, катализирующая процесс глюкуронирования (конъюгации) билирубина.

Желтуха – (лат. icterus) — желтушное окрашивание кожи и видимых слизистых оболочек, обусловленное повышенным содержанием в крови и тканях билирубина.

Индекс овалоцитоза эритроцитов – соотношение величин максимальной длины и ширины эритроцитов, измеренных с помощью аппаратно-программного комплекса или окулярмикрометром.

Индекс сферичности эритроцитов – соотношение среднего диаметра и толщины эритроцитов.

Кривая Прайс-Джонса– гистограмма распределения эритроцитов по диаметру, определенному как полусумма измеренных с помощью аппаратно-программного комплекса или окулярмикрометром величин максимальной длины и ширины эритроцитов.

Криогемолиз – нарушение транспорта одновалентных катионов в эритроциты при пониженной температуре, приводящее к разрушению эритроцитов.

Наследственный сфероцитоз – наследственная гемолитическая анемия вследствие дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования.

Неконъюгированный – билирубин не прошедший конъюгирование в гепатоцитах, т.е. непрямой билирубин.

Обтурационная желтуха – желтуха, возникшая при нарушении оттока желчи по внепеченочным желчным протокам .

Осмотическая резистентность эритроцитов – устойчивость к гипотоническим растворам NaCl разной концентрации от 0.9% до 0.22%.

Пенициллинопрофилактика – профилактика инфекций, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами, путем назначения антибиотиков пенициллиновой группы.

Ретикулоцитоз – повышение числа ретикулоцитов в периферической крови

Ретикулоцитопения – снижение числа ретикулоцитов в периферической крови.

Спленомегалия – увеличение размеров селезенки

Спленэктомия – хирургическое удаление селезенки

Тепловые агглютинины – антитела, которые принадлежат к классу IgG и вызывают аггрегацию эритроцитов при температуре 37оС и выше с последующим их разрушением.

Тромбофилия – патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови, при котором увеличивается риск развития тромбоза

Хелатор – вещество, образующее устойчивое нетоксичное соединение с металлом (в данном случае с железом), способное покинуть организм.

Хелаторная терапия – использование хелаторов с лечебной целью.

Холелитиаз – камни в желчном пузыре.

Холодовые агглютинины — это антитела, которые чаще всего принадлежат к классу IgM, вызывающие агрегацию эритроцитов при воздействии низких температур с последующим их разрушением с участием системы комплемента.

Цитоскелет эритроцита – сеть связанных между собой беков мембраны эритроцита

Эктацитометрия – метод исследования деформабильности эритроцитов.

Эндоваскулярная окклюзия – закупорка сосудов специальными склерозирующими веществами (эмболами), введенными непосредственно в нужное место артериального сосуда.

Эритроцитарные индексы – индексы, полученные на автоматическом гематолоигческом анализаторе при исследовании периферической крови: MCV, MCH, MCHC, RDW

Эритроцитометрия – измерение размеров эритроцитов с расчетом среднего диаметра эритроцитов, индекса сферичности эритроцитов, индекса овалоцитоза эритроцитов и построение кривой Прайс-Джонса.

de novo – вновь возникшее (перевод с лат.яз).

Наследственный сфероцитоз (синонимы: синдром Минковского-Щоффара, анемия Минковского-Шоффара, наследственная гемолитическая сфероцитарная анемия) – наследственная гемолитическая анемия вследствие генетически обусловленного дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Наследственный сфероцитоз – наследственная гемолитическая анемия вследствие генетически обусловленного дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования 4.

1.2 Этиология и патогенез

Измененная морфология и более короткая продолжительность жизни эритроцитов при НС связана с дефицитом или дисфункцией одного из элементов цитоскелета эритроцита, функцией которых является поддержание формы, устойчивость к деформации и эластичности эритроцита 6. Цитоскелет эритроцита представляет собой белковую сеть, на основе стектрина (составляет около 65% поверхности эритроцита), расположенную на билипидном слое цитоплазматической мембраны (рис.1) [2,6]. Каждый мономер спектрина (альфа и бета) состоит, главным образом, из повторяющихся единиц (длиной 106 аминокислот), которые сворачиваются в тройную спираль. Соединенные альфа/бета гетеродимеры спектрина формируют лицом к лицу расположенные тетрамеры, в то время как другой конец гетеродимера спектрина связан с белком полосы 4.1 и актином. В вертикальное соединение с двойным липидным слоем вовлекается два трансмембранных белка, белок полосы 3 и гликосфорин C. Белок полосы 3, существующий как димер и тетрадимер in situ в эритроцитах, имеет многообразие участков, соединяющихся с белками. Он может взаимодействовать с анкирином, который связывается с бета-субъединицей спектрина. Кроме того для связи с белком полосы 4.1 в его N-концевой цитоплазматической области белок полосы 3 взаимодействует с белком полосы 4.2, что обеспечивает дополнительную стабильность цитоскелета. Гликосфорин C взаимодействует с белком p55 и белком полосы 4.1, который в свою очередь связывается с бета-субъединицей спектрина. Таким образом, дефицит или дисфункция любого из этих мембранных компонентов в рамках вертикального соединения может ослабить или дестабилизировать цитоскелет, что приведет к нарушению морфологии эритроцита и более короткой продолжительности его жизни [2,6].

Текущей рабочей гипотезой является то, что согласованные движения билипидного слоя и цитоскелета белков в вертикальном и горизонтальном направлениях регулируют как способность к деформации так и эластичность мембраны эритроцита в циркуляции [6]. Недавно был идентифицирован, в дополнение к известному комплексу тетрамер белка полосы 3 + анкирин, комплекс белка полосы 3 + аддуцин + спектрин [6].

Рисунок 1. Схема цитосклета мембраны эритроцита. Стрелкой указано нарушение вертикального взаимодействия при наследственной сфероцитозе (заимствована из [2]).

Недостаточность или дисфункция одного или более белков вертикального цитоскелета (белков полосы 3, 4.2, анкирина, альфа- или бета-спектрина) приводит к ослаблению вертикального взаимодействия и отрыву билипидного слоя от цитоскелета [2,5,6]. Выраженное уменьшение мембранных белков приводит к гемолитической анемии. По данным электрофореза белков мембраны эритроцитов при НС, как правило, присутствует дефицит одного или нескольких белков 1.

В периоде новорожденности, когда эритроциты содержат большое количество HbF складываются условия для большей нестабильности мембраны эритроцитов при НС, т.к. HbF не способен связывать свободные 2,3-дифосфоглицераты (2,3-ДФГ), а 2,3-ДФГ оказывают дестабилизирующее влияние на взаимодействие спектрина и белка полосы 4.1 [5,6].

1.3 Эпидемиология

Заболеваемость наследственным сфероцитозом составляет составляет 1:5000 рожденных живыми детей обоего пола, включая легкие и субклинические формы – 1:2000 рожденных живыми детей обоего пола [1,3,5].

Наследование НС в примерно 75% случаев – аутосомно доминантное, оставшиеся 25% — аутосомно рецессивные и de novo возникшее заболевание [3,5].

Осложнением НС является желчнокаменная болезнь, начало которой приходиться на возраст от 2 до 4 лет [1-5,7]. С возрастом частота встречаемости желчнокаменной болезни увеличивается, достигая к 18 годам 30% [1,2,7]. Распространенность этого осложнения зависит от пищевых привязанностей больных (пациенты, имеющие в рационе питания преобладание растительных волокон, реже имеют холелитиаз) и генотипа заболевания. Ксенобиотики, такие как цефалоспорины третьего поколения, могут кристаллизоваться в просвете желчного пузыря, а различия в использовании таких антибиотиков может объяснить некоторые географические различия в частоте развития холелитиаза.

Читайте также:  Уход за ребенком при железодефицитной анемии

1.4 Кодирование по МКБ-10

D58.0 – Ахолурическая (семейная) желтуха Врожденная (сфероцитарная) гемолитическая желтуха, Синдром Минковского-Шоффара

1.5 Классификация

Заболевание по характеру течения принято подразделять на:

(уровень убедительности доказательства B, уровень достоверности доказательства 3) [1,2].

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Основные жалобы при НС – желтуха, изменение цвета мочи (цвета чая, насыщенно желтого цвета) и бледность различной интенсивности в зависимости от тяжести заболевания, в тяжелых случаях – жалобы на увеличение живота 4. Возраст появления жалоб также варьирует от первых суток жизни до глубоко взрослого возраста в зависимости от тяжести заболевания 5.

При сборе анамнеза необходимо выяснять были ли особенности течения периода новорожденности (интенсивная и/или затянувшаяся желтуха) наличие у близких родственников и членов семьи эпизодов желтухи различной степени выраженности, желчнокаменной болезни в молодом возрасте, эпизодов глубокого снижения гемоглобина на фоне вирусной инфекции (грипп, парвовирусная В19 инфекция), были ли случая мертворождения в семье 4.

Комментарий: В большинстве случаев первые проявления и следовательно жалобы появляются в детском и подростковом возрасте, но может быть и во взрослом возрасте, даже на седьмом – девятом десятилетии жизни, т.к. НС не всегда рассматривается как причина образования камней в желчном пузыре и спленомегалии. Бессимптомное течение НС выявляется (особенно в детском возрасте) после апластического криза, вызванного парвовирус В19 инфекцией, или после гриппа. Легкие формы НС могут быть выявлены при обследовании членов семьи больного. Крайне тяжелые варианты НС, сопровождающиеся водянкой плода или мертворождением, развиваются при гомозиготном или компаунд гетерозиготном наследовании тяжелых дефектов белков вертикального цитоскелета.

2.2 Физикальное обследование

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, наличия вторичных половых признаков в соответствующем возрасте, выявление врожденных аномалий развития, пальпацию органов брюшной полости с измерением размеров печени и селезенки (в сантиметрах ниже края реберной дуги). Клинические проявления НС в типичных случаях – анемия, желтуха и спленомегалия различной степени выраженности 2.

2.3 Лабораторная диагностика.

  • Рекомендуется диагноз НС устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования (таблица 2) [1-5,7-14].

Методы лабораторной диагностики НС:

общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов и морфологической оценкой эритроцитов (средний диаметр эритроцитов, индекс сферичности (норма >3,5), индекс овалоцитоза (норма >0,85), % содержание морфологических форм эритроцитов);

биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции, ЛДГ, АСТ, АЛТ, ЩФ, холестерин);

осмотическая резистентность эритроцитов (ОРЭ) до и после инкубации;

ЭМА-тест (тест с флюоресцентным красителем эозин-5-малеимид).

Таблица 2. Диагностические критерии НС.

Особенность при НС

Почти всегда анемия, желтуха и спленомегалия

Повышение билирубина, ЛДГ и ретикулоцитоз

Общий анализ крови, выполненный на автоматическом гематологическом анализаторе

MSCV (средний объем сферичной клетки),

увеличение % гиперхромных клеток, повышение RDW, увеличение количества ретикулоцитов

Мазок периферической крови

Аномальная морфология эритроцитов, наличие сфероцитов

Средний диаметр эритроцитов снижен

Индекс сферичности снижен

Кривая Прайс-Джонса сдвинута влево

Осмотическая резистентность эритроцитов

Уровень убедительности доказательства А (уровень достоверности доказательства 1)

Комментарий 11: Нормальная ОРЭ не исключает диагноз НС и может встречаться в 10-20% случаев НС. ОРЭ может также быть нормальной при сочетании с дефицитом железа, обтурационной желтухой, в фазе восстановления после апластического криза, когда количество ретикулоцитов увеличено. Обезвоживание клеток, происходящее в сфероцитах, при НС может быть одной из причин нормальной ОРЭ у пациентов с неудаленной селезенкой. Кроме того, положительный результат ОРЭ может быть получен у пациентов с наследственным овалоцитозом и гемолизом.

Криогемолиз, эктацитометрия и ЭМА-тест более информативны для постановки диагноза НС, так как редко дают ложноположительные результаты. Однако, эти тесты неспецифичны, и могут также обнаружить эритроциты с редкими мембранными расстройствами, такими как аномалии белка полосы 3 (например, CDAII, наследственный овалоцитоз юго-восточной азии (SAO)), изменение во внутриклеточной вязкости (например, серповидные эритроциты), термочувствительный транспорт одновалентных катионов (например, криогидроцитоз). В мягких или нетипичных случаях, трудности интерпретации, вероятно, будут в тех случаях, когда результат попадает в интервал между нормальными и типичными для НС значениями. Поэтому, эктацитометрия имеет преимущество в том, что результаты представлены в виде кривой деформации, которая имеет свою форму для каждого исследуемого аномального типа эритроцита. ЭМА-тест методом проточной цитометрии может помочь дифференцировать наследственный пиропойкилоцитоз (HPP) с MCV 100 фл) могут потребоваться разъяснения.

Уровень убедительности доказательства В

  • Диагноз НС не требует дальнейшего молекулярно-биологического исследования для выявления мутации генов [1,2].

Уровень убедительности доказательства В

2.4 Инструментальная диагностика

Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме Т2* печени и сердца рекомендуется как наиболее информативный метод в диагностике осложнений проводимой заместительной терапии эритроцитной массой в тяжелых случаях [1,2,16-19].заболевания.

Уровень убедительности доказательства А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Прибегнуть к данному исследованию следует в случае, если пациент получает заместительную терапию эритроцитной массой и ферритин сыворотки у него составляет более 1500 мкг/л 16.

Проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости рекомендуется для оценки размеров органов, выявления камней в желчном пузыре, дополнительных долек селезенки, что важно как для прогнозирования сроков оперативного лечения, так и определения объема оперативного вмешательства [1,2].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Цель лечения: обеспечить нормальный рост и развитие ребенка, не допустить развитие осложнений основного заболевания [1,2,5].

Все пациенты с тяжелым и среднетяжелым течением НС нуждаются в саплементации фолиевой кислотой в дозе 1-5 мг/сут для предотвращения мегалобластных и апластических кризов (уровень убедительности доказательства С) [1,2,5].

  • Трансфузии эритроцитной массы – эффективный метод лечения тяжелых, потенциально летальных случаев анемии и рекомендуется при снижении Hb менее 60 г/л [1,2,5].

Уровень убедительности доказательства А

Комментарии: При тяжелой форме НС у детей раннего возраста (до 3-х лет) могут требоваться ежемесячные заместительные трансфузии эритроцитной массы.

  • Трансфузионная терапия эритроцитной массой рекомендовано сопровождать адекватной хелаторной терапией для поддержания ферритина сыворотки в диапазоне 800-1000 мкг/л [1,2,5].

Уровень убедительности доказательства А

Комментарий: Начало хелаторной терапии после 10-15 трансфузий эритроцитной массы при ферритине сыворотке не менее 1000 мкг/л, отмена хелаторной терапии при достижении ферритина сыворотке 600 мкг/л. Хелаторы: деферазирокс (начальная доза 30 мг/кг/сут per os ежедневно, далее с шагом 5 мг/кг/сут повышается или понижается в зависимости от ферритина сыворотки), дефероксамин (начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде длительной инфузии (8-12 часов), при необходимости интенсивной хелации – 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней 22.

3.2 Хирургическое лечение

  • При необходимости уменьшения гемолиза и увеличения продолжительности жизни эритроцитов рекомендована спленэктомия[1,2,24,25].

Уровень убедительности доказательства В (уровень достоверности доказательства 1)

Комментарии: Клинические проявления и риск развития осложнений (камни в желчном пузыре) значительно уменьшаются при тяжелой форме НС и полностью купируются в более легких формах, однако увеличивается риск опасного для жизни сепсиса от инкапсулированных микроорганизмов, особенно Streptococcus pneumoniae. Последние данным демонстрируют, что спленэктомия у детей с НС достаточна безопасна (в краткосрочной перспективе без смертельных исходов, отмечены редкие осложнения).

Тяжелая форма в возрасте не ранее 3 лет;

Средне тяжелая форма в возрасте 6-12 лет;

Легкая форма – при наличии камней в желчном пузыре при одномоментном выполнении спленэктомии и холецистэктомии в любом возрасте старше 6 лет; при высокой билирубинемии и ретикулоцитозе при нормальном Hb в возрасте старше 6 лет (для предотвращения развития желчнокаменной болезни).

  • Выбор техники выполнения спленэктомии (эндоскопическая или лапаротомическая) осуществляет хирург. Рекомендовано предпочтение отдававать эндоскопическому методу в связи с уменьшением болевого синдрома, уменьшением длительности пребывания пациента в стационаре и хорошим косметическим эффектом [1,2,24,25].

Уровень убедительности доказательства В

  • Не рекомендуется проведение частичной резекции селезенки и эндоваскулярной окклюзии селезенки в связи с высоким риском осложнений (послеоперационный спленоз в первом случае, тяжелая спаечная болезнь в другом случае) и кратковременностью эффекта[1,2,25].

Уровень убедительности доказательства С

3.3 Иное лечение

  • Взрослым пациентамрекомендовано назначение стандартной профилактики тромбоза во время и после операции. Риск развития тромбоза после спленэктомии. Спленэктомия обычно сопровождается повышением числа тромбоцитов в некоторых случаях до 1000х109/л. [1,2,24,25]

Уровень убедительности доказательства С

  • Расширение показаний к профилактике тромбоза при спленэктомии не рекомендовано только на основании данных о наличии риска тромбоза у пациентов детского возраста [1,2,24,25].

Уровень убедительности доказательства С

Комментарий: Исключение составляют пациенты с сонаследованием тромбофилии.

  • Перед проведением спленэктомии все пациенты должны быть вакцинированы в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной тип В инфекций [2,26].

Уровень убедительности доказательства В)

Комментарии: Невакцинированным пациентам с НС проведение спленэктомии категорически противопоказано в связи с неоправданно высоким риском жизни угрожающих септических осложнений. Несмотря на проведение вакцинопрофилактики риск развития сепсиса после спленэктомии сохраняется пожизненно [26] и тем выше, чем меньше возраст при проведении спленэктомии [26].

  • Пенициллинопрофилактика рекомендована детям, перенесшим спленэктомию в возрасте до 6 лет. Они должны получать пенициллин пролонгированного действия (дозовый режим: 1,2 млн. МЕ внутримышечно каждые 3 недели) или эритромицин (дозовый режим: 20 мг/кг/сут в два приема)[26].

Уровень убедительности доказательства В)

Комментарии: в некоторых случаях оправдано и при спленэктомии в более старшем возрасте и у взрослых [26].

Апластические кризы у пациентов с НС обусловлены транзиторной красноклеточной аплазией (ТКА), развившейся вследствие инфицирования парвовирусом В19 (парвовирус В19 также вызывает развитие erythema infectiosum известную как «пятая болезнь») [1,2]. Аплазия является результатом прямого цитотоксического действия парвовируса В19 на эритроидные предшественники, в какой-то степени могут повреждаться и предшественники других клеточных линий. Пациенты могут иметь возрастающую головную боль, слабость, диспноэ, более тяжелую чем обычно анемию и глубокое снижение числа ретикулоцитов (обычно менее 1% или 10х109/л). Также может быть лихорадка, признаки инфекции верхних дыхательных путей и/или гастроинтестинальные симптомы. Кожные высыпания не имеют специфических характеристик. Ретикулоцитопения появляется примерно на 5 день заражения и продолжается в течение 5-10 дней. Утяжеление анемии происходит вскоре после ретикулоцитопении, Hb снижается до 39 г/л. Первый признак начала выздоровления от инфекции – высокий ретикулоцитоз, что при сохранении глубокой анемии иногда ошибочно трактуется как синдром гипергемолиза. Выздоровление как правило сопровождается появлением в периферической крови большого числа нормобластов (более 100 на 100 лейкоцитов). Диагноз ТКА подтверждается повышенным содержанием IgM к парвовирусу В19 в крови. При выздоровлении от парвовирусной В19 инфекции появляется защитный титр IgG, что препятствует повторному заболеванию этой инфекцией в течение всей жизни пациентов.

Контролируемых исследований по терапии ТКА не проводилось. Большая часть пациентов выздоравливают самостоятельно [1,2]. В случае глубокой анемии требуются трансфузии эритроцитной массы [1,2].

Хотя большинство взрослых приобрели иммунитет к парвовирусу B19, работники больницы, которые восприимчивы и имеют контакт с больными ТКА подвергаются высокому риску внутрибольничного заражения инфекционной эритемой (erythema Перенесенная во втором триместре беременности инфекция может привести к водянке плода и мертворождению, поэтому необходимы изоляционные меры предосторожности для персонала в случае беременности.

У пациентов, не получающих саплементацию фолатами при наличии гемолиза – развитие апластического криза обусловлено дефицитом фолатов [1-5,7]. В этом случае терапия фолатами и витамином В12 полностью купируют криз [1-5,7].

Дисфункция печени и желчевыводящих путей – одно из наиболее частых осложнений НС [1-5,7]. Гепатобилиарные осложнения можно разделить на несколько категорий: связанные с гемолизом, вызванные анемией и ее трансфузионной терапией.

Холестаз и холелитиаз. Хронический гемолиз, с его ускоренным обменом билирубина, приводит к холестазу и высокой заболеваемости желчнокаменной болезнью [1-5,7].

Заметное увеличение неконъюгированной фракции были зарегистрированы в связи с генетическим дефектом глюкуронилтрансферазной системы (синдром Жильбера).

Обструкция общего желчного протока часто неполная, поскольку пигментные камни небольшие, но они все же могут вызывать характерные биохимические изменения холестаза.

Желчный осадок представляет собой вязкий материал, который не дает акустической тени на УЗИ и может быть предвестником развития желчного камня.

  • Удаление селезенки до появления камней в желчном пузыре, полностью предотвращает их появление в дальнейшем [1,2,7].

Уровень убедительности доказательства В)

  • Проведение холецистэктомии показано только при наличии камней в желчном пузыре[1,2,7].

Уровень убедительности доказательства С

  • Рекомендовано рарассматривать вариант холецистостомии с удалением камней при наличии обученного персонала [1,2,7].

Уровень убедительности доказательства С

Значительное количество пациентов с НС развили холелитиаз в первой декаде жизни.

  • Высокий риск развития желчнокаменной болезни имеют пациенты с НС и сонаследованием синдрома Жильбера[2]

Уровень убедительности доказательства С

  • Холецистэктомия может привести к изменениям в метаболизме желчных солей, которые предрасполагают к развитию карциномы толстой кишки в более позднем возрасте[2].

Уровень убедительности доказательства D

Острый вирусный гепатит у больных с НС имеет те же самые клинические проявления, что и в общей популяции. Частота вирусного гепатита В и С у больных с НС существенно выше чем в общей популяции, вследствие трансфузионной терапии. В связи с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В необходимо обеспечить вакцинацию пациента с тяжелой формой НС против гепатита В уже в раннем возрасте.

  • Гепатит С у больных НС в основном встречается в виде хронического гепатита с исходом в цирроз. Лечение проводиться также, как и в общей популяции (уровень убедительности доказательства В) [1,2,7].

Посттрансфузионная перегрузка железом и/или сонаследование наследственного гемохроматоза приводят к повреждению печени.

  • Рекомендовано для раннего выявления отложения железа в печени проводить МРТ в режиме Т2* печени не реже 1 раза в год и определение содержания ферритина сыворотки крови не реже 1 раза в 3 месяца, а при необходимости и чаще17.

Уровень убедительности доказательства В

На значение последнего могут оказывать влияние воспаление, дефицит аскробату, заболевание печени.

  • При выявлении высокого содержания железа в печени рекомендовано немедленно начать хелаторную терапию[1,2,5,20-23].

Уровень убедительности доказательства В

Трофические язвы нижних конечностей у детей не встречаются. Развитие трофических язв описано у взрослых больных со средне тяжелой или тяжелой формой НС, у которых не проводилась спленэктомия. Трофические язвы как правило двухсторонние, локализованы в области лодыжек. Они могут быть как безболезненными, так и сопровождаться интенсивной болью. Патогенез до конца не ясен, наиболее вероятно они являются следствием нарушения микроциркуляции и низкой оксигенации тканей. Не исключается роль дефицита цинка в их развитии.

  • В случае развития трофических язв рекомендовано рассмотреть возможность поведения спленэктомии у этих больных, обеспечить адекватное обезболивание, постоянную обработку поверхности язвы антисептиками, при необходимости использование антибактериальных средств (местное использование антибактериальных препаратов (крем, гель, мазь и т.п.) не желательно, т.к. очень часто к ним вырабатывается устойчивость микроорганизмов раневой поверхности, при необходимости назначается системная антибактериальная терапия), физиотерапия для сохранения подвижности голеностопного сустава и нормализации венозного оттока [1,2].

Уровень убедительности доказательства С

  • Рекомендовано в случае развития трофических язв назначение цинка сульфата внутрь 200 мг 3 раза в сутки [1,2].

Уровень убедительности доказательства В

К редким осложнениями НС также относят задержку роста, что связано с гипоксией тканей и расширением плацдарма гемопоэза, и может наблюдаться только при тяжелых и средне тяжелых формах НС [1,2,5,7].

Описано несколько случаев экстрамедулярный очагов кроветворения у взрослых больных с тяжелой формой НС и неудаленной селезенкой [1,2,5,7].

4. Реабилитация

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с НС не разработано. Пациенты с НС вне зависимости от возраста и получаемой терапии могут посещать детские дошкольные, школьные учреждения, пребывать в оздоровительных лагерях, заниматься в физической культурой и спортом (бесконтактные виды спорта (плавание, др.) при значимой спленомегалии, в остальных случаях без ограничения.).

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

После установления диагноза, выбора лечебной тактики пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра и, если есть должность, гематолога по месту жительства. Терапия проводится амбулаторно, длительно. Больные и члены их семей должны быть подробно ознакомлены как с сутью заболевания, возможным осложнением проводимой терапии, необходимостью соблюдения питьевого режима, так и обучены правилам индивидуальной гигиены.

Ребенок с НС должен регулярно наблюдаться гематологом: легкая и средне тяжелая формы 1 раз в год; тяжелая форма ежемесячно. При каждом посещении гематолога необходимо оценивать общее состояние здоровья, физическое развитие ребенка, размер селезенки и толерантность к физической нагрузке.

Проведение лабораторного и инструментального обследования:

общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов – при легкой форме 1 раз в год; при средне тяжелой форме 1 раз в год при интеркуррентных заболеваниях; при тяжелой форме – ежемесячно;

биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) – при легкой и средне тяжелой форме – 1 раз в год; при тяжелой форме – 1 раз в 1-3 мес.;

ультразвуковое исследование органов брюшной полости – при легкой форме каждые 3-5 лет; при средне тяжелой форме ежегодно; при тяжелой форме ежегодно до спленэктомии, далее каждые 3-5 лет;

определение содержания фолатов в сыворотке крови – только тем, кто не получает саплементации фолатами;

ферритин сыворотки – ежеквартально пациентам, получающим, заместительные трансфузии эритроцитной массой.

Наблюдение гематолога пациентам с легкой формой НС не требуется; со средне тяжелой формой – ежегодно.

Проведение лабораторного и инструментального обследования [1,2]:

общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов – при средне тяжелой форме 1 раз в год, при легкой форме – не требуется;

биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) – при легкой форме не требуется; средне тяжелой форме – 1 раз в год;

ультразвуковое исследование органов брюшной полости – при легкой форме не требуется; при средне тяжелой форме ежегодно;

исследование обмена железа (сывороточное железо, ОЖСС, НТЖ, ферритин сыворотки) – при средне тяжелых формах и у пациентов после спленэктомии 1 раз в год (уровень убедительности доказательства С).

Вакцинация: не противопоказана.

Вакцинация проводится при стабильном общем состоянии, содержании гемоглобина более 90 г/л [2,26].

Перед проведением спленэтомии все пациенты должны быть вакцинированы в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной тип В инфекций [2,26].

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

В целом прогноз для жизни достаточно благоприятный. Выполнение данных клинических рекомендаций позволяет сохранить полноценную работоспособность пациента. Продолжительность жизни ограничена в первую очередь развитием осложнений от проводимой терапии.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 2. Критерии качества медицинской помощи на этапе диагностики.

Проводен на этапе первичной диагностики общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов

Проведена ли на этапе первичной диагностики ОРЭ до и после инкубации

Проведена на этапе первичной диагностики эритроцитометрия (средний диаметр эритроцитов, индекс сфероцитоза, индекс овалоцитоза)

Проводился на этапе первичной диагностики тест на сфероцитоз с эозин-5-малеимидом

Проведена на этапе первичной диагностики УЗИ органов брюшной полости

Проводено обследования, направленные на контроль эффективности и безопасности лечения (УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭХО-КГ, антропометрия, исследование ферритина сыворотки, исследование содержания железа в печени и миокарде методом МРТ Т2*) пациентам с тяжелой формой НС не реже 1 раза в год

Проведено фенотипирование эритроцитарных антигенов по системе AB0, Rh, Kell перед трансфузией эритроцитной массыне реже 1 раза в сутки (при проведении трансфузионной терапии этиротроцитарной массой)

Да Индивидуальный подбор эритроцитной массы для трансфузии проводился не реже чем 1 раз в сутки Да Проведена хелаторная терапия в случае повышения ферритина сыворотки более 1000 мкг/л при регулярных трансфузиях эритроцитной массы (1 месяц с момента выявления) Да Проведена саплементация фолиевой кислотой Да Проведена вакцинопрофилактика перед хирургическим лечением Да В случае выявления желчнокаменной болезни проведена ли спленэктомия с холецистэктомией Да

Список литературы

Bolton-Maggs PHB, Stevens RF, Dodd NJ, Lamont G, Tittensor P, King M-J on behalf of the General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. Br J Haematol, 2004; 126: 455-74

Bolton-Maggs PHB, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King M-J. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary sperocytosis – 2011 update. Br J Haematol, 2011: 156: 37-49

Barcellini W, Bianchi P, Fermo E, Imperiali FG, Marcello AP, Vercellati C, Zaninoni A, Zanella A. Hereditary red cell membrane defects: diagnostic and clinical aspects. Blood Transfus, 2011; 9(3): 274-7

King M-J, Zanella A. Hereditary red cell membrane disorders and laboratory diagnostic testing. Inter J Lab Hematol, 2013; 35(3): 237-43

Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008; 372:1411–26

Mohandas N, Gallagher PG. Red cell membrane: past, present and future. Blood, 2008;112:3939–48

Mariani M, Barcellini W, Vercellati C, et al. Clinical and hematologic features of 300 patients affected by hereditary spherocytosis grouped according to the type of the membrane protein defect. Haematologica. 2008;93:1310–1317

King MJ, Behrens J, Rogers C, et al. Rapid flow cytometric test for the diagnosis of membrane cytoskeleton-associated haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2000;111:924–933

King MJ, Smythe JS, Mushens R. Eosin-5-maleimide binding to band 3 and Rh-related proteins forms the basis of a screening test for hereditary spherocytosis. Br J Haematol. 2004;124: 106–113

Kedar PS, Colah RB, Kulkarni S, et al. Experience with eosin-5?-maleimide as a diagnostic tool for red cell membrane cytoskeleton disorders. Clin Lab Haematol. 2003;25:373–376

Stoya G, Gruhn B, Vogelsang H, et al. Flow cytometry as a diagnostic tool for hereditary spherocytosis. Acta Haematol. 2006;116:186–191

Girodon F, Gar?on L, Bergoin E, et al. Usefulness of the eosin-5?-maleimide cytometric method as a first-line screening test for the diagnosis of hereditary spherocytosis: comparison with ektacytometry and protein electrophoresis. Br J Haematol. 2008;140:468–470

Bianchi P, Fermo E, Vercellati C, et al. Comparison of the eosin-5-maleimide flow cytometric method with osmotic fragility tests used in diagnosis of hereditary spherocytosis. Haematologica. 2009; 94 (suppl 4):132

Кузьминова Ж.А., Плясунова С.А., Жогов В.В., Сметанина Н.С. Цитометрический метод связывания эозин-5-малеимида в диагностике наследственного сфероцитоза. Клиническая лабораторная диагностика, 2016; 61(3): 168-72

Bruce LJ, Guizouarn H, Burton NM, et al. The monovalent cation leak in overhydrated stomatocytic red blood cells results from amino acid substitutions in the Rh-associated glycoprotein. Blood. 2009;113:1350–1357

St Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn W, Fleming AJ, Jeffrey GP, Olynyk JK, Pootrakul P, Robins E, Lindeman R. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentration using proton magnetic resonance. Blood. 2005; 105 (2):855–61

Juliano JL, Siqueira MHA, Nobrega de Oliveira KT,Avila LF, Gottlieb I, Lopes MU, Fernandes AM, Strecker R, Greiser A. Use of an accelerated protocol for rapid analysis of iron overload in the heart and liver: the All Iron Detected (AID) multicenter study. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance (JCMR). 2015; 17 (Suppl. 1): 062 jcmronline.com/content/pdf/1532-429X-17-S1-O62.pdf

Wood JC. Impact of iron assessment by MRI. In: Hematology 2011. American society of hematology Education book, 2011:443–50

Овсянникова Г.С., Терещенко Т.В., Ибрагимова Д.И., Новичкова Г.А., Митрофанова А.М., Сметанина Н.С. Комплексная оценка перегрузки железом у детей с трансфузионно-зависимыми врожденными анемиями. Педиатрия. 2016; 95(4): 42-9

Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al. Iron chelation with deferasirox in adult and pediatric patients with thalassemia major: efficacy and safety during 5 years’ follow-up. Blood. 2011;118(4):884-893

Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, et al. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica. 2010;95(4):557-566

Porter JB, Piga A, Cohen A, et al. Safety of deferasirox (Exjade) in patients with transfusion dependent anemias and iron overload who achieve serum ferritin levels

источник

Добавить комментарий

Adblock
detector