Меню
Меню

Анемии вследствие расстройства процесса синтеза гема

ГИПОЭРИТРОПОЭТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ СИНТЕЗА ГЕМА

К ним относится Fe – дефицитная анемия и порфиринодефицитная анемия.

Железодефицитные анемии – это многочисленные анемические синдромы. У них главный патогенетический фактор – недостаток Fe ++ в организме.

2) нарушение усвоения Fe ++ в ЖКТ:

==нарушение всасывания Fe при энтеритах;

3) избыточные потери Fe ++ — это хронические кровотечения, в т.ч. менструальные, увеличенное потоотделение у работников горячих цехов и в тропиках.

4) повышенная потребность организма в Fe ++ :

==период бурного роста (детский и юношеский возраст);

5) нарушение утилизации костным мозгом – это так называемые сидероахрестические анемии, когда уровень Fe ++ в крови без изменений, но усвоение тканями, и в частности костным мозгом, резко снижено. Диагноз ставиться на основании:

==картины крови Fe-дефицитной анемии;

==нормального уровня Fe ++ в крови.

Fe-дефицитные анемии классифицируютна первичные и симптоматические.

1) первичные (= эссенциальные) – к ним относится ранний юношеский хлороз (у молодых девушек в период полового созревания) и поздний хлороз – у женщин в период климакса.

2) симптоматические – на фоне какого-либо заболевания.

Картина крови.

1) эритроциты снижены, но редко ниже 3,00х10 12 /л

2) Hbснижен в тяжелых случаях до 30-40 г/л;

3) ЦП уменьшен (до 0,5-0,6 и даже ниже), следовательно, анемия носит гипохромный характер;

4) ретикулоцитыв стадии коспенсации повышены, следовательно анемия носит регенераторный характер;

5) ретикулоциты в стадии декомпенсации снижены, следовательно, анемия носит гипорегенераторный характер.

6) нормализация ЦП– иногда у больных после многолетней гипохромной анемии наблюдается повышение ЦП, его стремление к «нормализации». Это – признак начинающейся декомпенсации процесса, т.к. уменьшается образование эритроцитов в костном мозге. Небольшое количество синтезированного Hb лучше насыщает те немногоие эритроциты, которые еще образуются в костном мозге.

Микроанизоцитоз.

ГИПОЭРИТРОПОЭТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ СИНТЕЗА ГЛОБИНОВ

К ним относится талассемия.

ГИПОЭРИТРОПОЭТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЛЕНИЯ И СОЗРЕВАНИЯ ЭРИТРОКАРИОЦИТОВ

Дата добавления: 2016-01-07 ; просмотров: 465 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

источник

Анемии вследствие расстройства процесса синтеза гема

Анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов относится к группе анемий, обусловленных недостаточностью эритропоэза.

Анемии этой группы обусловлены недостаточной или аномальной утилизацией внутриклеточного железа при синтезе гемоглобина, несмотря на нормальное или даже повышенное содержание железа в митохондриях эритрокариоцитов. Такие дефекты могут быть связаны с наследственными нарушениями, главным образом при синтезе порфиринов или с приобретенным характером поражения, например, в результате отравления свинцом или недостаточности витамина В6. Отличительным признаком этого типа анемий является насыщение организма железом, в связи с чем ранее использовался термин «сидероахрестические», т. е. железонасыщенные анемии.

Порфирины используются при синтезе гема. Они синтезируются во всех клетках организма, но основная масса — в ядерных клетках эритроидного ростка костного мозга. Гем также синтезируется в мышцах для образования миоглобина, который связывает кислород и выполняет роль дополнительного его источника при гипоксии. Синтез порфиринов происходит и в клетках печени, он необходим для образования каталазы, пероксидазы, цитохромов, участвующих в электронном транспорте при энергообразовании в клетках. Печень — орган с наиболее выраженной гем-продуцирующей функцией. Гем — это тетрапирроловое ядро (протопорфирин), содержащее железо (рис. 25).

Гем одинаков для всех видов гемоглобина, последние различаются между собой структурой глобина. Гем крайне неустойчив и легко превращается в гематин с окислением Fе +2 в Fе +3 и присоединением к последнему ОН — . Он также легко превращается в гемин, который вместо ОН — содержит хлор. Гем обладает способностью вступать в обратимую комбинацию с кислородом. При связывании кислорода железо должно быть в активной двухвалентной форме. Основные этапы синтеза тема показаны на рис. 26. Каждый этап контролируется специфическим ферментом.

Начинается синтез тема в митохондриях с присоединения сукцинил-кофермента-А (СоА) к глицину, в результате чего образуется δ-аминолевулиновая кислота (АЛК). Этот процесс идет с участием фермента АЛК-синтетазы, в качестве кофермента которого выступает пиридоксаль-5-фосфат (производное витамина В6). Активность фермента может быть угнетена химическими веществами, в частности свинцом, алкоголем, снижена глюкозой или гемом. Считается, что АЛК-ситетаза ограничивает скорость биосинтеза тема в печени. При конденсации двух молекул 5-АЛК образуется порфобилиноген (ПБГ). Эта реакция катализируется дегидразой АЛК, активность которой снижается под действием свинца и гемина. При конденсации четырех молекул ПБГ синтезируется уропорфириноген (УРО). В этом процессе участвуют 2 фермента: уропорфириноген-III-синтетаза и порфобилиноген-дезаминаза. Из УРО образуется копропорфириноген III, синтез которого катализируется ферментом УРО-декарбоксилазой. Копропорфириноген III под действием копропорфириноген-III-оксидазы превращается в протопорфириноген IX. Следующий этап биосинтеза тема — преобразование протопорфириногена IX в протопорфирин IX — осуществляется ферментом протопорфириногеноксидазой. Заканчивается синтез порфиринов включением двухвалентного железа в протопорфирин IX. Процесс катализируется митохондриальным ферментом феррохелатазой (гемсинтетаза), в результате чего образуется гем. Цепь реакций синтеза порфиринов регулируется механизмом обратной связи, где конечный продукт гем регулирует синтез АЛК на уровне транскрипции и трансляции в клетках печени. Биосинтез порфиринов осуществляется в эритрокариоцитах костного мозга и гепатоцитах. Основная часть порфиринов, синтезированных в костном мозге, идет для образования гемоглобина.

Читайте также:  Железодефицитная анемия при беременности что пить

В результате дефицита одного из ферментов синтеза тема развивается порфирия. При порфирии из-за нарушения синтеза тема снимается механизм обратной связи, прекращается ингибирование скорость-лимитирующего фермента АЛК-синтетазы, поэтому при легких формах порфии удается поддерживать адекватный синтез тема (анемия не развивается), а происходит накопление промежуточных продуктов.

АЛК, ПБГ и уропорфириноген — водорастворимы, поэтому при накоплении экскретируются с мочой (рис. 27), при этом моча приобретает темно-красный оттенок. Копропорфирин и протопорфирин не растворимы в воде, они экскретируются с желчью и определяются в кале.

Синтез порфиринов происходит в виде двух изомеров III и I. III изомер порфиринов используется для синтеза тема. При нарушении этого пути изомер I синтезируется в большем количестве, чем в норме. Эритроциты, содержащие гемоглобин с изомером I, имеют меньшую продолжительность жизни и быстро разрушаются в селезенке (болезнь Гюнтера или врожденная эритропоэтическая порфирия).

Анемии при нарушениях обмена порфиринов

Развитие анемии обусловлено недостаточной или аномальной утилизацией внутриклеточного железа при синтезе гемоглобина, несмотря на нормальное или даже повышенное содержание железа в митохондриях эритроидных предшественников.

Лабораторные исследования выявляют высокую концентрацию железа и ферритина в сыворотке крови и повышенное насыщение трансферрина железом. В костном мозге отмечается гиперплазия эритроидных клеток. Окраска на железо выявляет патогномоничные изменения, обусловленные накоплением неутилизированного железа в митохондриях эритрокариоцитов — кольцевидные сидеробласты.

Наследственные и приобретенные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов, характеризуются гипохромией, высоким содержанием железа сыворотки и гемосидерозом органов.

Наследственные анемии этого типа встречаются сравнительно редко, преимущественно у мужчин, так как наследование сцеплено с Х-хромосомой. Относительно чаще наблюдается форма болезни, вызванная дефектами синтеза δ-аминолевулиновой кислоты. Нарушение образования протопорфирина обуславливает невозможность связывания железа и вследствие этого происходит накопление его в организме. Преимущественное поступление железа в печень приводит к развитию цирроза, в поджелудочную железу — к сахарному диабету, накопление железа в яичках — к евнухоидизму, в надпочечниках — надпочечниковой недостаточности. Клинические проявления болезни зависят от выраженности анемии и признаков избыточного отложения железа в организме. У больных в молодом возрасте анемия в большинстве случаев невыраженная (80-90 г/л), однако гемоглобин постепенно падает до 50-60 г/л. Содержание ретикулоцитов нормальное или несколько сниженное. Эритроциты гипохромные, отмечается анизоцитоз, пойкилоцитоз, отдельные мишеневидные эритроциты.

В костном мозге — гиперплазия красного ростка, увеличен процент базофильных, полихроматофильных и снижено количество оксифильных эритрокариоцитов, много кольцевидных сидеробластов (рис. 28). Для этой анемии характерны признаки неэффективного эритропоэза, который определяется как анемия с относительной или абсолютной ретикулоцитопенией.

Содержание железа в сыворотке значительно повышено (до 100 мкмоль/л), трансферрин насыщен железом почти на 100%. При исследовании содержания порфиринов в эритроцитах у некоторых больных обнаруживается снижение протопорфирина до 3-9 мкмоль/л (норма 18-90 мкмоль/л) и повышение копропорфирина до 60-75 мкмоль/л (норма до 12 мкмоль/л). В отдельных случаях снижается как протопорфирин, так и копропорфирин. Содержание δ-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина в моче нормальное.

Приобретенные анемии обусловлены нарушением синтеза порфиринов, возникающие чаще при отравлении свинцом или дефиците витамина В6.

Патогенез анемии при свинцовом отравлении. Свинец блокирует активные центры двух ферментов, участвующих в синтезе гема — синтетазы δ-аминолевулиновой кислоты и феррохелатазы, снижает скорость синтеза α-цепи глобина. Нарушается включение железа в молекулу протопорфирина, увеличивается содержание железа в сыворотке и отложение его в тканях. Своеобразен вид больного — землистая бледность с сероватым оттенком, связанная как с анемией, так и со спазмом сосудов и отложением в коже порфиринов, может быть лиловая кайма на деснах.

В костном мозге отмечается резкое увеличение кольцевидных сидеробластов (рис. 28). В периферической крови постепенно снижается содержание гемоглобина до 50-60 г/л, эритроциты с выраженной гипохромией (низкие цветовой показатель, МСН, МСНС), выявляется анизо-пойкилоцитоз, появляется базофильная пунктация эритроцитов (рис. 29).

Содержание железа в сыворотке крови повышается до 350-550 мкг/дл, насыщение трансферрина железом достигает 100%. В сыворотке крови отмечается высокая концентрация ферритина. Самым характерным биохимическим признаком свинцового отравления является увеличение концентрация в моче δ-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина, в эритроцитах повышено содержание протопорфирина.

  1. Беркоу Р. Руководство по медицине The Merck manual. — М.: Мир, 1997.
  2. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. — М.: Медицина, 1985.
  3. Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е., Шевченко Н.Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа: Учебное пособие. — М., 1996.
  4. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. — М.: Триада-Х, 1997.
  5. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. — М., Триада-Х, 2000.
  6. Козинец Г.И., Хакимова Я.Х., Быкова И.А. и др. Цитологические особенности эритрона при анемиях. — Ташкент: Медицина, 1988.
  7. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. — М.-СПб., 1999.
  8. Мосягина Е.Н., Владимирская Е.Б., Торубарова Н.А., Мызина Н.В. Кинетика форменных элементов крови. — М.: Медицина, 1976.
  9. Рябое С.И., Шостка Г.Д. Молекулярно-генетические аспекты эритропоэза. — М.: Медицина, 1973.
  10. Наследственные анемии и гемоглобинопатии / Под ред. Ю.Н. Токарева, С.Р. Холлан, Ф. Корраля-Альмонте. — М.: Медицина, 1983.
  11. Троицкая О.В., Юшкова Н.М., Волкова Н.В. Гемоглобинопатии. — М.: Изд-во Российского университета дружбы народов, 1996.
  12. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. — М.-СПб., 2000.
  13. Baynes J., Dominiczak M.H. Medical Biochemistry. — L.: Mosby, 1999.
Читайте также:  Показатели крови при гипохромной анемии

Источник: В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. — Тверь: «Губернская медицина», 2001

источник

Синтез гемоглобина. Нарушения синтеза гема. Порфирии. Гемоглобинопатии

Синтез гема протекает в митохондриях эритробластов. Синтез цепей глобина осуществляется на полирибосомах и контролируется генами 11-й и 16-й хромосом. Схема синтеза гемоглобина у человека представлена на рис

Нарушение синтеза гема может привести к снижению активности геминовых ферментов тканей и к гипотрофии..

Биосинтез порфиринов является одним из универсальных биологических процессов, так как порфирины в виде комплексов с металлами (металлопорфиринов), составляют основу гемоглобина и миоглобина, а также жизненно важных энергетических ферментов (цитохромов В и С, цитохромоксидаз, каталаз, пероксидаз). Синтез порфиринов происходит в эритробластах костного мозга, митохондриальпом аппарате печени и почек, в клетках центральной нервной системы. Основная часть порфиринов идет на синтез тема, который представляет сложный энзиматический процесс, (каждый этап которого регулируется определенным ключевым ферментом).

Участвующие в синтезе гема ферменты можно разделить на три группы. Первая группа связана с синтезом АЛК в янтарно-глициновом цикле. Ключевой фермент — синтетаза АЛК, коферментом этой реакции служит пиридоксальфосфат, производное витамина В6. Вторая группа ферментов осуществляет превращение АЛК в ПБГ. Ключевой фермент — дегидратаза АЛК. Третья группа ферментов связана с заключительным этапом синтеза гема. Ключевые «ферменты — копрогеназа и гемсинтетаза.

Ряд ферментов, регулирующих процесс биосинтеза гема, содержит высоко реактивные функциональные группы — сульфгидрильные, карбоксильные и аминные. Токсические вещества, и особенно тяжелые металлы, могут блокировать эти группировки в ферментах, замещая атомы водорода в них и тем самым нарушая активность ферментов. Наиболее активны в этом плане вещества из группы «тиоловых ядов», которые при попадании в организм вступают во взаимодействие с веществами, содержащими серу, и в частности SH-группами. Таким путем многие токсические вещества, независимо от тропности их действия, способны вызывать изменения в биосинтезе порфиринов. Нарушения порфиринового обмена установлены при интоксикации бензолом — повышение АЛК в эритроцитах, окисью углерода — повышение КП эритроцитов, небольшое увеличение КП и АЛК мочи, акрилатами — увеличение ПП эритроцитов, фосфором — некоторое увеличение мочевой экскреции АЛК и КП.

Однако среди всех промышленных ядов, способных вызывать те или иные расстройства синтеза порфиринов и гема, совершенно исключительное положение занимает свинец, при действии которого они носят первичный характер и являются определяющим патогенетическим механизмом интоксикации.

Гемоглобинопатия — наследственное или врождённое изменение или нарушение структуры белка гемоглобина, обычно приводящее к клинически или лабораторно наблюдаемым изменениям в его кислород-транспортирующей функции либо в строении и функции эритроцитов.

К наиболее часто встречающимся и известным гемоглобинопатиям относятся серповидно-клеточная анемия, бета-талассемия, персистенция фетального гемоглобина.

Гемоглобинопатии классифицируются на качественные и количественные. Качественные обусловлены заменой аминокислот в полипептидных цепях. Замена аминокислоты глутамина 6 на валин в β-цепи приводит к образованию аномального гемоглобина S, что лежит в основе развития серповидно-клеточной анемии. Аномальных гемоглобинов более 300, но не все аномалии проявляются. Первые аномальные гемоглобины назывались буквами латинского алфавита (М, С, Д, S и др.). Но, так как аномальных гемоглобинов много, их названия включают места открытия (Boston, Москва, Волга и др.) или названия госпиталей. Количественные гемоглобинопатии связаны со скоростью синтеза α- или β-полипептидных цепей глобина. Угнетение скорости синтеза α-цепи приводит к развитию α-талассемии, угнетение синтеза β-цепи лежит в основе заболевания β-талассемии. Гемоглобинопатии — наследственные заболевания. Диагностика гемоглобинопатий основывается, кроме клинических данных, на обязательном специальном исследовании электрофорезе гемоглобина. Это исследование проводится не только для больного, но и для ближайших родственников. Данные электрофореза гемоглобина позволяют поставить диагноз талассемии. Для альфа-талассемии характерно обнаружение гемоглобинов-гомотетрамеров Нв-Н и Нв-Bart.Для бета-талассемии характерно повышенное содержание гемоглобина Α2.

ОБМЕН ЖЕЛЕЗА

В гемсодержащих белках железо находится в составе гема. В негемовых железосодержащих белках железо непосредственно связывается с белком. К таким белкам относят трансферрин, ферритин, окислительные ферменты рибонук-леотидредуктазу и ксантиноксидазу, железофлавопротеины NADH-дегидрогеназа и сукцинат-дегидрогеназа.

В организме взрослого человека содержится 3 — 4 г железа, из которых только около 3,5 мг находится в плазме крови. Гемоглобин имеет примерно 68% железа всего организма, ферритин — 27%, миоглобин — 4%, трансферрин — 0,1%, На долю всех содержащих железо ферментов приходится всего 0,6% железа, имеющегося в организме. Источниками железа при биосинтезе железосодержащих белков служат железо пищи и железо, освобождающееся при постоянном распаде эритроцитов в клетках печени и селезёнки.

Читайте также:  Геморрой с частыми обострениями и вторичной анемией

В нейтральной или щелочной среде железо находится в окисленном состоянии — Fe3+, образуя крупные, легко агрегирующие комплексы с ОН-, другими анионами и водой. При низких значениях рН железо восстанавливается и легко диссоциирует. Процесс восстановления и окисления железа обеспечивает его перераспределение между макромолекулами в организме. Ионы железа обладают высоким сродством ко многим соединениям и образуют с ними хелатные комплексы, изменяя свойства и функции этих соединений, поэтому транспорт и депонирование железа в организме осуществляют особые белки. В клетках железо депонирует белок ферритин, в крови его транспортирует белок трансферрин..

Железодефицитная анемия (ЖДА) — гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина вследствие дефицита железа и проявляющийся анемией и сидеропенией. Основными причинами ЖДА являются кровопотери и недостаток богатой гемом пищи. ЖДА является последней стадией дефицита железа в организме. Клинических признаков дефицита железа на начальных стадиях нет, и диагностика предклинических стадий железодефицитного состояния стала возможной лишь благодаря развитию методов лабораторной диагностики. В зависимости от выраженности дефицита железа в организме различают три стадии:

прелатентный дефицит железа в организме;

латентный дефицит железа в организме;

железодефицитная анемия. Биохимический анализ крови

При развитии ЖДА в биохимическом анализе крови будут регистрироваться:

уменьшение концентрации сывороточного ферритина;

уменьшение концентрации сывороточного железа;

уменьшение насыщения трансферрина железом.

Распад гемоглобина. Образование пигментов желчи, кала и мочи

Распад гемоглобина протекает в клетках макрофагов, в частности в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, а также в гистиоцитах соединительной ткани любого органа.

Как отмечалось (см. главу 13), начальным этапом распада гемоглобина является разрыв одного метинового мостика с образованием вердоглобина. В дальнейшем от молекулы вердоглобина отщепляются атом железа и белок глобин. В результате образуется биливердин, который представляет собой цепочку из четырех пиррольных колец, связанных метановыми мостиками. Затем биливердин, восстанавливаясь, превращается в билирубин – пигмент, выделяемый с желчью и поэтому называемый желчным пигментом. Образовавшийся билирубин называется непрямым (неконъю-гированным) билирубином. Он нерастворим в воде, дает непрямую реакцию с диазореактивом, т.е. реакция протекает только после предварительной обработки спиртом.

Весь ход образования Ж. п. из гемоглобина можно представить в виде следующей схемы:

Гемоглобин -> Холеглобин -> Вердогемоглобин

Ж. п. обладают свойствами кислот и дают соли с металлами (иногда нерастворимые), с чем и связано их участие в образовании жёлчных камней (см. Желчнокаменная болезнь). Повышенное содержание Ж. п. в кожных покровах, крови, моче имеет диагностическое значение при разных формах желтух.

8. Диагностическое значение определения желчных пигментов в крови и моче

Методы определения билирубина и его метаболитов

Определение билирубина в сыворотке крови

В клинической практике используются различные методы определения билирубина и его фракций в сыворотке крови.

Наиболее распространенным из них является биохимический метод Ендрассика-Грофа. Он основан на взаимодействии билирубина с диазотированной сульфаниловой кислотой с образованием азопигментов. При этом связанный билирубин (билирубин-глюкуронид) дает быструю («прямую») реакцию с диазореактивом, тогда как реакция свободного (не связанного с глюкуронидом) билирубина протекает значтельно медленнее. Для ее ускорения применяют различные вещества–акселераторы, например кофеин (метод Ендрассика-Клеггорна-Грофа), которые освобождают билирубин из белковых комплексов («непрямая» реакция). В результате взаимодействия с диазотированной сульфаниловой кислотой билирубин образует окрашенные соединения. Измерения проводят на фотометре.

Нарушения обмена билирубина

Гипербилирубинемия – это нарушение равновесия между образованием и выделением билирубина. Основным клиническим признаком является желтуха (иктеричность) – желтая пигментация кожи или оболочек глаз, обусловленная повышением содержания билирубина в крови.

Нормальный уровень билирубина в крови – 8,5–20,5 мкмоль / л. Желтуха обнаруживается при уровне билирубина выше 34,2 мкмоль / л. Однако точный уровень билирубина в крови, при котором можно выявить желтуху, варьирует.

Билирубин — конечный продукт катаболизма порфиринового кольца молекулы гемоглобина, он не содержит ни железа, ни белка.

Нарушение обмена билирубина связано с расстройством его образования и выделения.

Симптомокомплекс, характеризующийся увеличением количества билирубина в крови с накоплением его в тканях и желтушным окрашиванием кожи, склер, слизистых, серозных оболочек и внутренних органов, называется желтухой.

Желтуха может возникать при наличии следующих условий:

увеличенное образование билирубина;

уменьшенная экскреция печенью;

обструкция желчного протока.

По механизмам развития желтухи различают три ее вида:

надпеченочную (гемолитическую) — характеризуется повышенным образованием билирубина в связи с увеличенным распадом (гемолизом) эритроцитов;

печеночную (паренхиматозную) — возникает при повреждении гепатоцитов (дистрофии и некрозе их), в результате чего нарушается захват, связывание и экскреция билирубина, что приводит к увеличению его содержания в крови;

подпеченочную (механическую) — происходит обтурация желчных путей, что приводит к накоплению связанного билирубина проксимальнее преграды в желчных путях и печени (холестаз).

Последнее изменение этой страницы: 2017-01-24; Нарушение авторского права страницы

источник