Меню
Меню

Анемии с нарушением ферментов эритроцитов

Анемии с нарушением ферментов эритроцитов

Эритроцит переносит кислород, но сам его не использует для образования собственной энергии, потому что к моменту созревания клетки он теряет митохондрии и рибосомы, в нем исчезают процессы, связанные с образованием энергии путем утилизации кислорода.

В настоящее время известно более 20 реакций в метаболизме эритроцитов, нарушение которых приводит к укорочению продолжительности их жизни, потере клетками резистентности к различным воздействиям (лекарственные препараты, пыльца цветов и др.) и преждевременному их разрушению. Основные метаболические процессы (пути) в эритроцитах, обеспечивающие его функциональную активность:

  1. гликолиз;
  2. пентозофосфатный цикл;
  3. путь Раппопорта-Либеринга — образования 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ);
  4. глютатионовый путь;
  5. ферменты катаболизма пуринов и пиримидинов;
  6. АТФ-зависимый катионный насос на мембране эритроцита;
  7. ферменты, влияющие на состав фосфолипидов эритроцитарной мембраны;
  8. метгемоглобинредуктаза, превращающая метгемоглобин (МеtHb) в гемоглобин (Нb)

Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом ферментов эритроцитов (несфероцитарные гемолитические анемии), имеют рецессивный тип наследования. Впервые выявлены Haden в 40-х годах. Клинические и гематологические проявления болезни зависят от локализации наследственного ферментного дефекта в эритроцитах. Наиболее часто эритроцитарные энзимопатии связаны с недостаточностью таких ферментов, как глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, пируваткиназа и глютатион-редуктаза. Энзимопатии с дефектами других метаболических путей редки и не имеют практического значения в возникновении гемолитических анемий.

Гемолитические анемии, связанные с недостаточностью активности ферментов гликолиза

Гликолиз или анаэробное окисление — основной метаболический процесс в эритроцитах, в котором глюкоза превращается в лактат. Глюкоза — главный источник энергии для жизнедеятельности эритроцита. Эритроциты, составляя около 3% массы тела, в день потребляют приблизительно 20 г (10%) всего количества глюкозы, поступающей в организм. Процесс гликолиза ферментативный, в нем участвует более десяти ферментов. При их недостаточности эритроциты быстро разрушаются.

Дефицит пируваткиназы. Пируваткиназа на заключительном этапе гликолиза катализирует образование АТФ и никотинамиддинуклеотид (энергообразующая стадия). Дефицит активности пируваткиназы может привести к снижению в эритроцитах этих метаболитов и накоплению промежуточных продуктов гликолиза, которые образуются на предшествующих этапах. Поэтому содержание конечных продуктов гликолиза — пирувата и лактата, снижается. Недостаток АТФ сопровождается нарушением функции АТФ-азного насоса эритроцита и потерей ионов калия. Снижение одновалентных ионов в эритроците приводит к дегидратации и сморщиванию клетки, что затрудняет оксигенацию и отдачу кислорода гемоглобином. Вместе с тем накопление промежуточных продуктов гликолиза, в частности 2,3-дифосфоглицерата, понижающего сродство гемоглобина к кислороду, облегчает отдачу кислорода тканям.

Клинические симптомы болезни наблюдаются у гомозиготных носителей. Заболевание характеризуется умеренной или тяжелой гемолитической анемией с внутриклеточным гемолизом. Проявление повышенного гемолиза с рождения сопровождается частыми и тяжелыми гемолитическими кризами. Появление признаков болезни в 17-30 лет отличается скудной клинической симптоматикой в виде иктеричности склер и кожных покровов. Спленомегалия наблюдается почти постоянно, иногда и у гетерозиготных носителей, хотя анемия у них, как правило, отсутствует. Гемолитический криз провоцируется инфекцией, тяжелой физической нагрузкой, беременностью, усиливается гемолиз во время менструаций.

В пунктате костного мозга выраженный эритрокариоцитоз. В крови в большинстве случаев имеет место нормохромная несфероцитарная анемия с незначительным анизоцитозом и пойкилоцитозом. Количество гемоглобина и эритроцитов может быть нормальным, пониженным, возможна и выраженная анемия (Нb 40-60 г/л), эритроцитарные индексы приближаются к норме. Нередко в мазках выявляются полихроматофилия и эритроциты с базофильной пунктацией, иногда мишеневидные эритроциты, эритрокариоциты. Ретикулоцитоз в период криза может достигать 70%. Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно нормальное, хотя в редких случаях бывает сочетанный ферментный дефект эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. СОЭ в отсутствие резкой анемии — в пределах нормы. Осмотическая резистентность эритроцитов не коррелирует с формой дефицита фермента и даже при одном и том же дефекте эритроцитов может быть разной.

В сыворотке крови при гемолитическом кризе повышен неконъюгированный (непрямой) билирубин.

Самым главным критерием диагностики является дефицит ферментов эритроцитов, который определяется посредством биохимических исследований.

Дефицит пируваткиназы эритроцитов был обнаружен при остром лейкозе, лимфосаркоме, пароксизмальной ночной гемаглобинурии.

Дефицит глюкозофосфатизомеразы (ГФИ) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и сопровождается развитием несфероцитарной гемолитической анемии. У гетерозигот с незначительным снижением активности ГФИ (40-60% от нормальной величины) клинических проявлений не наблюдается. При гомозиготной передаче с активностью фермента до 10% в детском возрасте развивается тяжелая гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, без морфологических особенностей эритроцитов. Анемия, выявленная у новорожденных, характеризуется затяжным хроническим течением. По частоте дефицит ГФИ занимает 3 место среди врожденных эритроцитарных энзимопатий, сопровождающихся гемолизом (после дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и пируваткиназы). Дефицит глюкозофосфатизомеразы может иметь приобретенный характер: при остром лейкозе, цитопении, аплазии костномозгового кроветворения.

Читайте также:  Гиперплазия эндометрия и анемия хроническая

Гемолитические анемии, связанные с недостаточностью активности ферментов пентозофосфатного шунта

Пентозофосфатный путь — второй путь распада глюкозы. Он сопряжен с гликолизом, около 10%о глюкозы метаболизируется через этот путь. В процессе пентозофосфатного цикла в эритроците образуется восстановленная форма НАДФН, необходимого для восстановления глютатиона. Восстановленный глютатион в эритроците препятствует воздействию окислителей, предупреждает накопление в них перекисных и свободнорадикальных соединений, которые могут индуцировать активацию перекисного окисления липидов мембраны эритроцитов и их разрушение.

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ) — единственный фермент пентозофосфатного пути, первичный дефицит которого ведет к гемолитической анемии. Это самая распространенная эритроцитарная энзимопатия, в мире около 200 миллионов человек имеет эту патологию. Она превалирует среди жителей бассейна Средиземного моря, Юго-Восточной Азии, Индии. Ген синтеза Г-6-ФДГ сцеплен с Х-хромосомой, поэтому заболевание проявляется значительно чаще у мужчин. Имеется несколько типов Г-6-ФДГ энзимопатий. Г-6-ФДГ энзимопатия типа А встречается часто у негров (10-20% мужчин), характеризуется относительно легким течением, редко сопровождается гемолизом. При дополнительной мутации (Г-6-ФДГ Mahidol) имеет место тяжелая гемолитическая анемия у новорожденных и в некоторых случаях хроническая анемия у взрослых. Этот вариант нередко регистрируется среди жителей Юго-Восточной Азии. Г-6-ФДГ энзимопатия типа В (Средиземноморская) характерна для жителей Ирака, курдов, сефардских евреев, ливанцев. На территории стран Содружества дефицит Г-6-ФДГ встречается неравномерно в различных республиках и областях. Чаще других патология обнаруживается в Азербайджане, Дагестане, реже у узбеков и таджиков, среди русских она составляет 0-2%.

Как правило, провоцирующими факторами гемолитического криза могут быть инфекционные заболевания — грипп, сальмонеллезная инфекция, вирусный гепатит, употребление в пищу конских бобов (фавизм), вдыхание цветочной пыльцы, последнее сопровождается обычно более легким гемолитическим кризом, но возникет через несколько минут после контакта с пыльцой. Особенностью фавизма является острый гемолиз, наступающий быстрее, чем вызванный приемом лекарств, и диспепсические расстройства. Гемолитический криз может быть спровоцирован приемом некоторых лекарственных препаратов, чаще всего противомалярийных (примахин, хинин, акрихин), сульфаниламидных (норсульфазол, стрептоцид, сульфодиметоксин, бисептол), нитрофурановых (фуразалидон, фурадонин), ПАСК, противоглистных препаратов и других. Клинические симптомы могут возникать на 2-3 сутки от начала приема препарата. Первыми симптомами обычно бывают иктеричность склер и темная моча. Прекращение приема лекарства исключает развитие тяжелого гемолитического криза. В противном случае на 4-5 сутки возникает гемолитический криз с выделением мочи черного или бурого цвета — результат внутрисосудистого гемолиза эритроцитов.

При тяжелом течении болезни повышается температура, появляется головная боль, рвота, иногда понос. Возникает одышка, часто увеличивается селезенка. Внутрисосудистый гемолиз провоцирует активацию свертывания крови, что может приводить к блокаде микроциркуляции в почках и острой почечной недостаточности.

В костном мозге наблюдается резкое раздражение эритропоэза. В крови — анемия, в период криза количество гемоглобина снижается до 20-30 г/л, увеличивается количество ретикулоцитов, лейкоцитов со сдвигом до миелоцитов. Количество тромбоцитов обычно не меняется. При тяжелом гемолитическом кризе может выявляться большое количество телец Гейнца как результат преципитации цепей глобина и белков мембраны эритроцитов (рис. 58). Отмечается анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихроматофилия, базофильная пунктация, тельца Жолли. В сыворотке крови повышается содержание свободного гемоглобина (внутрисосудистый гемолиз), часто увеличивается концентрация неконъюгированного билирубина, наблюдается гипогаптоглобинемия. В моче — гемоглобинурия, гемосидеринурия. Диагностика основана на определении уровня фермента Г-6-ФДГ.

Раппопорта-Либеринга путь образования 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) имеет существенное значение в регуляции сродства гемоглобина с О2. Концентрация 2,3-ДФГ в эритроцитах часто достигает 5 ммоль/л, что сравнимо с концентрацией гемоглобина и выше концентрации АТФ (1-2 ммоль/л). 2,3-ДФГ, уменьшая сродство гемоглобина к кислороду, способствует отдаче кислорода тканям на периферии. В то же время, на насыщение гемоглобина кислородом в легких он не влияет. Содержание 2,3-ДФГ, как правило, повышается при анемии и гипоксии для облегчения передачи кислорода тканям. Фетальный гемоглобин (НbF) менее чувствителен, чем гемоглобин взрослых (НbА), к 2,3-ДФГ, поэтому 2,3-ДФГ материнских эритроцитов способствует переносу кислорода через плаценту от НbА к НbF. Интенсивность цикла Раппопорта-Либеринга меняется в зависимости от рН, поэтому содержание 2,3-ДФГ снижается при ацидозе. Два фермента участвуют в цикле Раппопорта-Либеринга: 2,3-ДФГ-мутаза и 2,3-ДФГ-фосфатаза. Наследственные формы дефицита этих ферментов чрезвычайно редки.

Читайте также:  Лечение анемии у мужчин 50 лет

Гемолитические анемии, связанные с недостаточностью активности ферментов глутатионовой системы

Глютатионовый путь защищает эритроцитарные мембраны и гемоглобин от повреждения перекисями. В эритроцитах в силу их специфической функции содержится большое количество молекул железа и кислорода. При окислении двухвалентного железа кислородом образуются свободные радикалы, которые способны инициировать цепи окисления: Fе +2 + О2 + Н + -> Fе +3 + НО2‘. Токсический эффект в клетке оказывают свободные Fе +2 -ионы, которые способны вызывать реакции инициации образования свободных радикалов, индуцировать перекисное окисление липидов и образование активного гидроксильного иона ( * ОН). Кислород непосредственно участвует в образовании перекисей и радикалов (Н2О2, * ОН, R ‘ , RО ‘ , RО2 ‘ , где R -радикал длинноцепочечной жирной кислоты), которые вызывают окисление белков мембран и увеличение проницаемости липидного слоя мембран для Н + , Са +2 и других ионов и метаболитов. В результате эритроциты гемолизируются.

Восстановление гидроперекисей (RООН) до спиртов (RОН) могут осуществлять нуклеофильные соединения, в эритроцитах это глутатион. Для защиты от активных Fе +2 и радикалов кислорода в эритроцитах постоянно в процессе пентозофосфатного пути расходуется энергия на образование НАДФН, который служит источником поддержания высокой концентрации восстановленной формы глутатиона (Г-SН), используемого для удаления перекисей и радикалов (рис. 59).

Таким образом, для удаления токсичных гидроперекисей и радикалов в эритроците не только должен активно функционировать пентозофосфатный путь образования НАДФН, но и происходить постоянно синтез глутатиона. В синтезе глутатиона используются 2 фермента: глутамилцистеинсинтетаза и глютатионсинтетаза. При дефиците этих ферментов в клинике отмечаются признаки гемолитической анемии.

Метаболизм пуринов и пиримидинов включает 3 фермента, изменение активности которых ведет к гемолитической анемии. Аденозинтрифосфатаза участвует в обеспечении работы Nа, К-АТФазы или Nа-насоса на эритроцитарной мембране. Аденозиндезаминаза превращает АТФ, АДФ и АМФ в инозин после дефосфорилирования.

При редкой врожденной аутосомно-доминантной гемолитической анемии активность фермента повышена в 35-70 раз, происходит разрушение АТФ, не хватает энергии для удаления Nа из эритроцитов, что приводит к гемолизу. Пиримидин-5′-нуклеотидаза участвует в катаболизме рибосомальной РНК, при снижении ее активности наступает агрегация РНК, которая выявляется в виде базофильной зернистости в эритроцитах. Агрегация РНК в ретикулоцитах ведет к снижению эластичности мембраны эритроцитов и их гемолизу. Гемолитическая анемия сопровождается спленомегалией.

Дефицит пиримидин-5′-нуклеотидазы может быть вызван тяжелым отравлением свинцом, имеет место при β-талассемии.

Ферментами фосфолипидного метаболизма эритроцитарной мембраны являются лецитин-холестеринацилтрансфераза (ЛХАТ) и лизолецитинацилтрансфераза (ЛАТ), они поддерживают оптимальное соотношение лизолецитина с лецитином на внешней стороне эритроцитарной мембраны. Дефицит этих ферментов приводит к морфологическим изменениям эритроцитов (мишеневидные эритроциты) и к умеренной гемолитической анемии.

Метгемоглобинредуктаза или НАДН-зависимая метгемоглобинредуктаза (диафораза) и цитохром b5 редуктаза превращают метгемоглобин в гемоглобин (рис. 60). Метгемоглобин — производное гемоглобина, в котором Fе переходит в Fе +3 .

При обмене в эритроцитах образуется немного метгемоглобина, который однако восстанавливается обратимо в гемоглобин под воздействием фермента метгемоглобинредуктазы. В крови метгемоглобин не превышает 2% общего содержания гемоглобина. Врожденный дефицит фермента метгемоглобинредуктазы сопровождается увеличением в крови МеtHb, что нарушает доставку кислорода к тканям и вызывает развитие цианоза. Повреждение только в эритроцитах не ведет к тяжелым гемолитическим кризам. Однако недостаточность цитохром b5 редуктазы может быть генерализованным заболеванием, затрагивающим большинство тканей организма, при этом развивается прогрессирующая энцефалопатия.

  1. Беркоу Р. Руководство по медицине The Merck manual. — М.: Мир, 1997.
  2. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. — М.: Медицина, 1985.
  3. Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е., Шевченко Н.Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа: Учебное пособие. — М., 1996.
  4. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. — М.: Триада-Х, 1997.
  5. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. — М., Триада-Х, 2000.
  6. Козинец Г.И., Хакимова Я.Х., Быкова И.А. и др. Цитологические особенности эритрона при анемиях. — Ташкент: Медицина, 1988.
  7. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. — М.-СПб., 1999.
  8. Мосягина Е.Н., Владимирская Е.Б., Торубарова Н.А., Мызина Н.В. Кинетика форменных элементов крови. — М.: Медицина, 1976.
  9. Рябое С.И., Шостка Г.Д. Молекулярно-генетические аспекты эритропоэза. — М.: Медицина, 1973.
  10. Наследственные анемии и гемоглобинопатии / Под ред. Ю.Н. Токарева, С.Р. Холлан, Ф. Корраля-Альмонте. — М.: Медицина, 1983.
  11. Троицкая О.В., Юшкова Н.М., Волкова Н.В. Гемоглобинопатии. — М.: Изд-во Российского университета дружбы народов, 1996.
  12. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. — М.-СПб., 2000.
  13. Baynes J., Dominiczak M.H. Medical Biochemistry. — L.: Mosby, 1999.
Читайте также:  Анемия легкой степени неуточненного генеза

Источник: В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. — Тверь: «Губернская медицина», 2001

источник

7.4.1.2. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов. Наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Снижение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы – наиболее частая причина наследственных анемий, связанных с нарушением активности ферментов эритроцитов (так называемых несфероцитарных гемолитических анемий).

Развитие дефицита глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы обусловлено развитием точечных мутаций структурного гена, расположенного на Х-хромосоме. Это приводит к уменьшению активности фермента и/или уменьшению его стабильности.

Выделяют две основные мутантные формы (всего известно более 200 различных мутантных аллелей): А (встречается в Африке) и В (характерен для стран бассейна Средиземного моря, Среднего Востока и Юго-Восточной Азии). Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы широко распространен в мире и наиболее часто встречается в тропических и субтропических районах. В России в среднем концентрация патологического гена в популяции невысока (менее 2%), чаще дефицит наблюдается среди жителей Дагестана.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах сопровождается нарушением восстановления НАДФ и глютатиона, В результате снижается устойчивость эритроцитов к воздействию активных форм кислорода, продуцирующихся в организме при приеме ряда медикаментов (антималярийные препараты, сульфаниламиды, нитрофураны, аспирин и др.), воздействии бактерий или употреблении в пищу конских бобов.

Клиническая манифестация дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может быть острой или хронической. В связи с тем, что для нормального функционирования эритроцитов достаточно 20% активности фермента, у большинства пациентов заболевание протекает асимптоматически и проявляется только гемолитическими кризами. Чаще болеют мужчины.

Острая гемолитическая анемия. Вне криза состояние больных удовлетворительное, гематологические показатели в пределах нормы. При воздействии провоцирующих агентов (инфекция, прием “оксидантных” медикаментов, употребление в пищу конских бобов) развивается гемолитический криз с внутрисосудистым гемолизом. В среднем гемолитический криз более выражен при дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогенезы по типу В.

При развитии гемолитического криза у больных появляется иктеричность кожи и склер и темная или черная моча, что связано с гемоглобинурией. Массивная гемоглобинурия более характерна для детей, которые ели конские бобы (фавизм). При тяжелой и длительной гемоглобинурии возможно развитие острой почечной недостаточности (чаще всего на фоне предшествующих заболеваний почек). Анемия обычно выражена умеренно, но возможно развитие и крайне тяжелой, опасной для жизни анемии.

Хроническая гемолитическая анемия. Отмечается значительно реже, при наличии более выраженного количественного или качественного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. У больных выявляется умеренная несфероцитарная нормоцитарная и нормохромная гемолитическая анемия. При воздействии провоцирующих агентов развивается типичный гемолитический криз с внутрисосудистым гемолизом.

Клинический анализ крови. Вне криза у большинства больных показатели периферической крови в пределах нормы. При развитии криза выявляется анемия, которая может достигать тяжелой степени (уровень гемоглобина 30 г/л и иже), ретикулоцитоз и лейкоцитоз со сдвигом влево в лейкоцитарной формуле.

Анализ мочи. В осадке мочи эритроциты отсутствуют. Характерно наличие гемосидерина и свободного гемоглобина.

Миелограмма. В костном мозге выявляется резкое раздражение эритроидного ростка со снижением лейкоэритробластического соотношения.

Биохимические исследования. Патогномоничным признаком является снижение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах (в том числе – вне гемолитического криза). При развитии гемолиза обнаруживается повышение свободного гемоглобина в плазме, а также увеличенный уровень билирубина за счет ссвободной фракции.

При внезапном развитии гемолитического криза необходимо проводить дифференциальный диагноз с иммунными гемолитическими анемиями. У пациентов с хронической формой заболевания следует исключить другие формы наследственных гемолитических анемий.

Основой для дифференциальной диагностики является типичная клиническая картина гемолитического криза с внутрисосудистым гемолизом и обнаружение сниженной активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах.

При развитии гемолитического криза в первую очередь необходимо отменить “провоцирующий” медикамент. В случае выраженного внутрисосудистого гемолиза необходима профилактика острой почечной недостаточности (форсированный диурез). При развитии острой почечной недостаточности проводится весь комплекс необходимых мероприятий (вплоть до гемодиализа).

У больных с хронической формой заболевания может быть эффективна спленэктомия.

источник