Меню
Меню

Анемии при воспалительных заболеваниях почек

Анемия при хронической болезни почек

Анемия является частой спутницей хронической болезни почек (ХБП) любой этиологии, что давно было подмечено вдумчивыми клиницистами.

Анемия является частой спутницей хронической болезни почек (ХБП) любой этиологии, что давно было подмечено вдумчивыми клиницистами. Еще в 1895 г. Хьюго Вильгельм фон Цимссен писал: «Можно с определенностью сказать, что систематическое исследование гемоглобина наряду с другими диагностическими и прогностическими методами признано играть значительную роль для суждения о ходе болезненного процесса при хронических почечных страданиях» [27].

По современным представлениям, анемия почечного генеза является наиболее ранним и частым осложнением хронической почечной недостаточности, и обычно наблюдается при снижении клиренса креатинина до 40–60 мл/мин (III стадия ХБП по классификации NKF-K/DOQI). Иногда анемия может наблюдаться и на более ранних стадиях ХБП. На выраженность анемии на ранних стадиях ХБП самым непосредственным образом может влиять этиология хронической почечной недостаточности (ХПН). Например, при диабетической нефропатии (ДН), заболеваемость которой, как и самим сахарным диабетом II типа, в последние годы приобрела эпидемиоподобный характер [22], анемия уже может наблюдаться при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 2 у мужчин и 2 у женщин. У пациентов с макроальбуминурией анемия может наблюдаться еще раньше. К III стадии ХБП более 20% больных ДН имеют анемию [24]. В последние годы все большее внимание уделяется профилактике и коррекции анемии на ранних стадиях в структуре рено- и кардиопротекции у больных с ХБП. У значительного числа больных к началу заместительной почечной терапии анемия весьма выражена. Возможно, что коррекция анемии может способствовать и уменьшению темпов прогрессирования ХБП. Поэтому коррекцию анемии можно рассматривать как важную часть ренопротективной стратегии для снижения риска заболеваемости и смертности этой категории пациентов как до, так и после начала заместительной почечной терапии (ЗПТ).

Закономерно, что степень анемии особенно выражена у больных в терминальной стадии почечной недостаточности к началу ЗПТ. Анемия почечного генеза широко распространена при всех видах ЗПТ, однако наибольшее число больных с анемией наблюдается на программном гемодиализе (ГД): при отсутствии лечения уровень гемоглобина 11 г/дл, и это в равной степени относится к больным как в преддиализных стадиях ХБП, так и больным на диализе и после аллогенной трансплантации почки (АТП) [5, 19, 21]. Нижняя граница целевого уровня гемоглобина должна быть достигнута не более чем через 4 мес от начала терапии. Ограничения верхней границы уровня гемоглобина установлены для лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом и пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, больных с осложненным сосудистым доступом (сосудистыми протезами) [5]. Такие же ограничения справедливы в отношении больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями. Вместе с тем при сочетании ХБП с заболеваниями, связанными с резко выраженной системной/локальной гипоксией (например, при хронической болезни легких), с определенной осторожностью целесообразно достижение более высоких значений Hb. У больных на гемодиализе не рекомендуется превышать преддиализный уровень Hb > 14,0 г/дл из-за рисков постдиализной гемоконцентрации вследствие ультрафильтрации в ходе диализа [4].

Доза и способ введения ССЭ. Лечение анемии ССЭ обычно проводят в два этапа:

В фазу коррекции применяют так называемые стартовые дозы рчЭПО, которые обычно на 30% (20–50%) выше поддерживающих доз. Диапазон стартовых доз в нашей стране при п/к введении обычно составляет 50–100 ед/кг веса в нед или в среднем 6000 ед/нед на 1 пациента. При внутривенном способе введения пациентам, находящимся на ГД, эпоэтин альфа или эпоэтин бета назначаются с частотой 3 раза в нед как на стадии коррекции, так и при поддерживающей терапии. Доступные данные не подтверждают целесообразность более редкого (1 раз в нед) внутривенного назначения эпоэтина альфа или бета. Однако при подкожном введении частота введения эпоэтина альфа или бета может быть снижена до 1 или 2 раз в неделю у пациентов, получающих ГД. Учитывая индивидуальную чувствительность больных к действию ССЭ, необходимо тщательно следить за уровнем Hb, особенно в фазу коррекции. Доза ССЭ должна титроваться в соответствии с уровнем Hb. Мониторирование уровня Hb в начальной фазе терапии следует проводить каждые 2 нед, в поддерживающей — 1 раз в мес. Скорость повышения концентрации Hb на начальном этапе терапии должна составлять 1–2 г/дл/мес. Изменение уровня Hb менее чем на 1 г/дл или более чем на 2 г/л указывает на необходимость поэтапной еженедельной коррекции дозы ССЭ на 25% в большую или меньшую сторону. Скорость увеличения концентрации Hb > 2 г/дл в месяц нежелательна. В этом случае необходимо снижение общей недельной дозы ССЭ на 25–50%. На протяжении фазы поддерживающей терапии при стабилизации уровня Hb, концентрация Hb должна определяться каждый месяц; у пациентов с ХБП, не получающих диализ, вероятно, возможно и более редкое измерение уровня Hb. Колебания концентрации Hb > 1 г/дл указывают на необходимость поэтапной коррекции дозы на 25% в большую или меньшую сторону и (или) изменения кратности введения соответственно типу ССЭ.

Способ введения ССЭ определяется категорией пациентов, а также зависит от типа используемого препарата. Подкожный способ введения рчЭПО предпочтителен, так как позволяет существенно экономить расход дорогостоящих препаратов рчЭПО: средняя недельная доза вводимого подкожно рчЭПО, необходимая в период поддерживающей терапии, примерно на 30% меньше дозировки при внутривенном способе введения. Фармакокинетические исследования подтверждают, что при подкожном введении период полувыведения используемых в нашей стране препаратов рчЭПО (эпоэтина альфа и эпоэтина бета) значительно возрастает. Хотя больным на гемодиализе и удобно вводить препараты рчЭПО внутривенно, по экономическим соображениям их следует вводить подкожно, за редким исключением плохой переносимости подкожных инъекций. Интраперитонеальный путь введения при лечении анемии с использованием ССЭ используется редко. Результаты исследований позволяют предположить, что этот способ введения менее предпочтителен по сравнению с подкожным или внутривенным вследствие низкой биодоступности и высокого риска развития перитонита. Поэтому исходя из экономических и практических соображений пациентам с ХБП, не получающим ГД, а также больным на постоянном амбулаторном ПД и после трансплантации почки, ЭПО рекомендуется вводить подкожно [4, 5].

Читайте также:  Препараты для лечения анемии у грудных

Резистентность к терапии ССЭ значительно чаще бывает относительной, нежели абсолютной, поэтому для определения такой клинической ситуации, при которой необходимо применение доз ССЭ, значительно превышающих традиционные, чаще используется термин «недостаточная эффективность». Согласно общепринятому определению, под резистентностью к ССЭ подразумевают потребность в использовании более 20000 МЕ/нед (300 МЕ/кг/нед п/к или 450 МЕ/кг/нед в/в) эпоэтина альфа или бета или более 1,5 мкг/кг (около 100 мкг/нед) дарбепоэтина альфа. Это более чем в 2,5 раза превышает среднюю эффективную дозу ССЭ, так как считается, что у подавляющего большинства (более 90%) пациентов без дефицита железа будут эффективны значительно меньшие дозы ССЭ. Однако истинная частота развития резистентности к терапии ССЭ неизвестна, так как в исследованиях, посвященных использованию эффективности различных доз ССЭ, значительная часть больных имела уровень Hb ниже пороговых 11 г/дл. Наиболее частыми причинами резистентности к ССЭ являются дефицит железа (абсолютный либо функциональный) [10] и воспалительные заболевания. Для исключения последних контроль СРБ должен проводиться регулярно, не реже, чем каждые 3 мес.

Лечение анемии с использованием препаратов железа. Дефицит железа — важный фактор развития почечной анемии, является распространенным состоянием как в общей популяции, так и в популяции больных с ХБП. Следует различать относительный и абсолютный дефицит железа. Абсолютный дефицит железа — это общее снижение запасов железа в организме, определяемое при снижении ферритина сыворотки ниже 100 мкг/л. Функциональный дефицит железа (ферритин > 100 мг/л, при этом насыщение трансферрина 11 г/дл) препаратами рчЭПО предотвращает и даже вызывает обратное развитие миокарда левого желудочка (ЛЖ), снижает заболеваемость и смертность больных на ЗПТ выдвинули гипотезу, что полная коррекция анемии до нормальных значений может принести дополнительный благоприятный эффект. Несмотря на появлявшиеся отдельные сообщения по результатам небольших интервенционных исследований, в которых повышение гемоглобина до нормальных значений имело потенциальные преимущества [7], требовались большие, проспективные, интервенционные, многоцентровые исследования, чтобы объективно судить о том, насколько потенциальная польза от нормализации гемоглобина может перевесить негативные аспекты повышения стоимости лечения и возможные неблагоприятные побочные эффекты. Кроме того, так как большинство работ было выполнено в диализной популяции, оставался открытым вопрос о целевом гемоглобине для преддиализных больных на разных стадиях ХБП. Нормализация гемоглобина на III–IV стадиях ХБП казалась привлекательной, так как у пациентов, не находящихся на диализе, менее выражена патология сердечно-сосудистой системы и отсутствуют риски, связанные с ультрафильтрацией гемоконцентрации и тромбоза сосудистого доступа. Даже небольшое улучшение функции сердечно-сосудистой системы на фоне полной коррекции анемии имело бы огромное значение, так как пациенты с ТХП на ЗПТ имеют самый высокий кардиоваскулярный риск в современной медицине. Тем не менее ни одно из недавно проведенных крупных исследований не показало преимуществ нормализации гемоглобина по сравнению с существующими рекомендациями частичной коррекции анемии до субнормальных значений ни в диализной популяции, ни у пациентов на более ранних стадиях ХБП. Одним из первых «негативных» трайлов в этом ряду стало канадское исследование Foley et al. [14], в котором у пациентов, уже находящихся на диализе, нормализация гемоглобина не приводила к регрессии имеющейся гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) или обратному развитию его дилатации; тем не менее предотвращалось развитие дилатации ЛЖ de novo. Кроме того, у пациентов с более полной коррекцией гемоглобина наблюдалось улучшение качества жизни. В другом исследовании, в которое вошли около 600 пациентов, начинающих диализ, из Канады и некоторых стран Европы, не имеющих симптомов заболевания сердца либо дилатации ЛЖ, нормализация гемоглобина не оказывала эффекта на параметры внутрисердечной гемодинамики, как и на развитие сердечной недостаточности. Частота смертей и побочных эффектов достоверно не отличалась, при этом больные группы с «нормальным» гемоглобином (13,5–14,5 г/дл) оказались достоверно старше. Качество жизни в группе с более высоким гемоглобином оказалось выше по шкале «витальности» опросника SF-36 [20]. У преддиализных больных с IV стадией ХБП в недавно опубликованном испанском исследовании наблюдалось улучшение индексов ЛЖ у больных с исходно очень низкими показателями гемоглобина ( 13,3 г/дл не приводит к снижению смертности по сравнению с величиной 12,0 г/дл как на диализе, так и у преддиализных пациентов. Риск развития терминальной стадии ХПН (тХПН) и более раннего начала диализа, а также число побочных эффектов достоверно не различались, за исключением значительно более высоко риска судорожных припадков (RR 5.25, 95% CI 1.13 — 24.34) и более низкого риска развития гипертонии (RR 0.50, 95% CI 0.33 — 0.76) в группе с субнормальными уровнями гемоглобина (12,0 г/дл). Отсутствует достоверная разница в частоте тромбозов сосудистого доступа между двумя группами. Авторы обзора обращают внимание, что качество исследований остается недостаточным, и рекомендуют продолжать исследования по этой проблеме. Нужны большие, тщательно спланированные, качественно выполненные исследования, сфокусированные как на конечных точках (смертность, необходимость начала диализа, основные побочные эффекты), так и на исходах, которые исследованы недостаточно или неадекватно, по-мнению авторов обзора (например, судорожные припадки или качество жизни). Отдельный интерес вызывает проблема коррекции анемии у больных с сахарным диабетом и поражением почек, у которых риск кардиоваскулярных осложнений еще выше, чем у больных с ХБП без диабета. ДН сегодня вышла на первое место в мире среди причин развития тХПН [22]. Особый интерес к этой проблеме вызывают публикации, в которых коррекция анемии препаратами рчЭПО способна предотвратить или облегчить течение поздних осложнений сахарного диабета (ретинопатии, диабетической полинейропатии, диабетической стопы) [24]. С другой стороны, для больных диабетом установлены ограничения верхнего уровня коррекции гемоглобина из-за риска гипертензии и других сердечно-сосудистых осложнений. Исследование ACORD по ранней коррекции анемии у больных ДН эпоэтином-бета не показало регрессии гипертрофии миокарда в группе больных с более высоким уровнем гемоглобина, однако продемонстрировало, что более высокий уровень гемоглобина ассоциирован с более высоким качеством жизни. Примечательно, что при вторичном анализе в подгруппе больных с высоким индексом массы миокарда ЛЖ (ИМММЛЖ) достоверное снижение массы миокарда происходило как в группе с субнормальным уровнем гемоглобина (достигнутый уровень гемоглобина 12,1 г/дл), так и и с более высоким его значением (13,5 г/дл) [22]. Идущее сегодня контролируемое исследование по ранней коррекции анемии у больных ДН дарбопоэтином альфа (TREAT) должны дать ответ на вопрос, насколько оправданы более высокие уровни гемоглобина у больных сахарным диабетом, чем его субнормальные уровни, рекомендуемые сегодня. С не меньшим интересом ожидаются результаты исследования IRIDIEM, в котором планируется сравнить различия в результатах лечения между текущей практикой ведения больных ДН и индивидуально подобранным планом лечения, учитывающим факторы риска, выработанным на основе имеющихся рекомендаций по кардио- и ренопротекции с позиции доказательной медицины. В исследование планируется включить более 2500 пациентов с сахарным диабетом (СД) I и II типа старше 60 лет, с длительностью заболевания не менее 5 лет. На первом этапе планируется провести комплексное фармако-эпидемиологическое исследование с определением факторов риска для каждого пациента [22].

Читайте также:  Гемолитическая анемия что будет после лечения

Перспективы лечения анемии больных с ХПН. В последние 1–2 года в России зарегистрированы новые генерические препараты эпоэтина альфа и эпоэтина бета. В ближайшие годы, вероятно, эта тенденция сохранится. Наряду с отдельными преимуществами появления генериков (низкая цена, доступность) медицинских работников не могут не беспокоить вопросы безопасности их применения. Проблема в том, что биотехнологичные препараты крайне сложно воспроизвести полностью биоэквивалентными. Неизбежные различия в технологии их производства, малейшие нарушения в логистике (транспортировка, хранение) могут изменить иммуногенность препаратов ЭПО, что, как уже известно, чревато развитием серьезных побочных эффектов и осложнений, в том числе полная аплазия красного костного мозга (PRCA) [21]. Не случайно, что в странах Евросоюза с 2006 г. все генерические препараты ЭПО должны проходить полный цикл клинических испытаний перед своей регистрацией, включая фармакокинетические исследования на добровольцах и как минимум два проспективных, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования отдельно с внутривенным и подкожным путями введения продолжительностью 6 мес и последующим анализом данных по иммуногенности в течение 12 мес [15].

С целью разработки более удобных для больных схем введения препаратов и комплаентности больных созданы и продолжают создаваться новые ССЭ, позволяющие вводить их реже существующих препаратов рчЭПО. Одним из таких препаратов является препарат ЭПО второго поколения Аранесп (непатентованное название дарбопоэтин альфа), регистрация которого в России ожидается уже в текущем году. Молекула дарбопоэтина альфа содержит 2 дополнительные N-связанные карбогидратные цепочки, которые придают его молекуле большую метаболическую стабильность in vivo. Фармакокинетика препарата позволяет вводить его 1 раз в 2 нед больным как на ЗПТ, так и в преддиализный период. Еще более перспективно применение ССЭ третьего поколения — препарата CERA — пролонгированного активатора рецепторов эритропоэтина. CERA имеет большую полимерную цепочку в структуре своей молекулы, что обуславливает различия в фармакокинетике и ее взаимодействии с рецепторами ЭПО. К преимуществам CERA относится не только больший период полувыведения, многократно превышающий все имеющиеся на сегодняшний день ССЭ, что позволяет вводить препарат не чаще 1 раза в мес, но и стабильность гемопоэтического эффекта, что, в свою очередь, дает возможность значительно реже корректировать его дозу как в фазе коррекции, так и при поддерживающей терапии. Регистрация CERA в России (торговое название Мирцера), ожидается уже в следующем году. К новому классу ССЭ относятся ЭПО-миметики, химически синтезированные пептиды, обладающие способностью стимулировать эритроидные рецепторы. Один из первых препаратов этого класса, Гематид, успешно прошел II фазу клинических исследований. Начаты клинические испытания стабилизатора молекулы HIF в виде препарата для приема внутрь. Механизм его действия заключается в ингибировании фермента пролил гидралазы, расщепляющего молекулу данного фактора, что в конечном итоге ведет к активации экспрессии гена ЭПО.

Читайте также:  Анемии симптомы и причины у животных

Таким образом, в ближайшем будущем ожидается появление стимуляторов эритропоэза нового поколения, обладающих еще большими удобствами применения для больных и медицинского персонала.

В. Ю. Шило, кандидат медицинских наук
Н. Н. Хасабов, кандидат медицинских наук
Центр диализа при ГКБ №20, Кафедра нефрологии и гемодиализа РМАПО, Москва

источник

Нефрогенная анемия (почечная анемия)

Нефрогенная анемия (анемия почечного происхождения, ренальная анемия) — это снижение числа эритроцитов и уровня гемоглобина крови при заболевании почек.

Причины нефрогенной анемии

Ключевую роль в развитии нефрогенной анемии играет снижение синтеза эритропоэтина (отсюда другое название нефрогенной анемии — ЭПО-дефицитная анемия). Эритропоэтин — это белок, регулирующий образование и созревание эритроцитов. Во внутриутробном периоде и у новорожденных детей эритропоэтин вырабатывают клетки печени. С возрастом он начинает синтезироваться в клетках почек. При снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин образование эритропоэтина снижается. В результате этого падает концентрация гемоглобина. Кроме того, вредные продукты обмена, которые при заболевании почек не выводятся в должном объеме, препятствуют синтезу эритропоэтина. Ацидоз (нарушение кислотно-основного равновесия, связанное с накоплением кислот) в два раза снижает срок жизни эритроцитов вследствие их разрушения.

При развитии терминальной почечной недостаточности пациенты нуждаются в проведении сеансов гемодиализа. Необоснованные частые заборы крови для анализа, а также кровь, остающаяся в экстракорпоральном контуре после завершения процедуры диализа, способствуют прогрессированию анемии.

Железо и фолиевая кислота являются субстратом для образования нормальных эритроцитов. Поражение слизистой оболочки кишечника, свойственное для больных в финальной стадии почечной недостаточности, препятствует усвоению их из пищи в необходимом объеме, чем также способствует появлению анемии.

Симптомы нефрогенной анемии

Основной ролью эритроцитов является доставка кислорода к клеткам организма, поэтому при анемии все органы испытывают кислородное голодание.

Внешние проявления нефрогенной анемии развиваются постепенно. В начальной стадии обращает на себя внимание общая слабость, сонливость, упадок сил, головная боль, головокружение, раздражительность. В дальнейшем при усугублении анемии появляется бледность кожи, одышка при незначительной физической нагрузке, боли в области сердца по типу стенокардии, тенденция к снижению артериального давления.

Обследование

Диагноз анемия ставится при падении уровня гемоглобина ниже 130 г/л у мужчин и 120 г/л у женщин.

Кроме того, для оценки тяжести анемии и выявления причин, которые могут снижать синтез эритропоэтина, рекомендуются следующие лабораторные тесты:

• Концентрация гемоглобина и гематокрита для классификации анемии по степени тяжести. Выделяют следующие степени тяжести анемии.
Лёгкая — уровень гемоглобина ниже нормы, но выше 90 г/л;
Средняя — уровень гемоглобина 90-70 г/л;
Тяжёлая — уровень гемоглобина менее 70 г/л.
• Индексы эритроцитов для дифференциальной диагностики типов анемии;
• Абсолютное количество ретикулоцитов для оценки активности процессов образования эритроцитов;
• Ферритин сыворотки как показатель запаса железа в организме;
• Процент насыщения трансферина железом для оценки участия железа в процессе образования гемоглобина;
• Уровень В 12 в плазме крови;
• У диализных больных концентрация алюминия крови. Алюминий крови может быть повышен в условиях недостаточной очистки воды для диализа.

Также у больных с анемией должны применяться специальные методы для диагностики скрытых кровотечений, например, желудочно-кишечных или ректальных. Для женщин при обильных менструациях рекомендована консультация гинеколога для нормализации гормонального фона.

Лечение нефрогенной анемии

На додиализных стадиях почечной недостаточности хороший эффект дает применение препаратов железа и фолиевой кислоты в таблетках. При формировании терминальной почечной недостаточности все препараты для лечения анемии вводятся внутривенно.

В настоящее время происходит отказ от гемотрансфузий (переливания крови) для лечения хронических анемий. Это связано с тем, что с кровью могут передаваться инфекционные агенты, такие как гепатит В, С, ВИЧ. До сих пор остаются актуальными тяжелые аллергические реакции, возникающие при переливании крови. У пациентов, которые планируют операцию пересадки почки, недопустима перегрузка железом и активация иммунной системы эритроцитами донора.

Во второй половине двадцатого века был создан рекомбинантный эритропоэтин, по структуре и свойствам очень схожий с собственным эритропоэтином человека. Это позволило продлить жизнь больным с почечной недостаточностью, улучшить её качество и снизить частоту гемотрансфузий. Рекомбинантный эритропоэтин назначается при уровне гемоглобина ниже 90 г/л. Предпочтителен подкожный путь введения. Начальная доза составляет 50 ЕД на каждый килограмм массы тела и в дальнейшем корректируется на основании прироста гемоглобина и гематокрита крови. В начале лечения показатели крови контролируются 1 раз в 2 недели, затем при стабилизации показателей — 1 раз в месяц. В нашей стране разрешены к применению такие препараты рекомбинантного эритропоэтина, как Эпрекс, Эпокрин, Рекормон, Эральфон. При применении эритропоэтина возможно повышение артериального давления, а в случае быстрого прироста гемоглобина возрастает риск тромбоза сосудов.

Совместно с эритропоэтином показано введение препаратов железа. Существуют таблетированные формы (Сорбифер) и внутривенные препараты (Венофер, Ликферр 100, Аргеферр), которые предпочтительны на диализе. Начальная доза внутривенного железа составляет 100-200 мг в неделю с последующей коррекцией. Показатели обмена железа в организме определяют каждые три месяца.

При снижении содержания фолатов в крови показано применение препаратов фолиевой кислоты. На додиализной стадии применяются фолиевая кислота в таблетках, в период заместительной почечной терапии — форма для внутривенного введения.

источник